鼻部NK/T細胞淋巴瘤繼發噬血細胞綜合征1例并文獻復習

安 樂，楊建征，石 光，于 瓊，唐 艷*

(1.吉林大學第二醫院 腫瘤血液科，吉林 長春130041；2.吉林大學第二醫院 腫瘤放療科，吉林 長春130041)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HLH)是一種罕見的臨床綜合征,兒童多發，發病率約為(1-225)/300 000,成人的發病率尚未明確[1]。HLH主要分為兩大類，一類是源于家族遺傳導致的家族性HLH(FHL)，一般多見于嬰幼兒期，大多數患者與常染色體隱性遺傳有關；另一類是繼發性HLH，一般發生在無任何已知遺傳原因或家族史的年齡較大的兒童和成人中[2]。瑞典的一項研究表明成人惡性腫瘤繼發的噬血細胞綜合征(M-HLH)的發病率約為每年0.36/10萬人[3]。Karolinska大學的一項研究發現近幾年M-HLH(特別是血液系統惡性腫瘤)的患者較前些年有所增加[4]。在日本的一項研究中，NK/T細胞淋巴瘤相關的M-HLH5年總生存率在所有HLH中最低，約為12%[3-4]。M-HLH在所有類型中預后最差[4]，并且早期缺乏特異的臨床癥狀及體征，極易誤診及漏診，故早期診斷和有效的治療尤為重要。由于缺乏大樣本或前瞻臨床實驗，在診斷標準和治療策略上仍缺乏共識。現報道我院收治的成人鼻部NK/T細胞淋巴瘤合并噬血細胞綜合征1例，并對相關文獻進行復習，從而加強廣大醫師對本病的認識。

1 臨床資料

患者，男，54歲，因頸部及腹股溝多處淋巴結復發并進行性增大10個月，伴發熱1個月于2018-06-01入院。患者于2017-08-10因頸部、雙側鎖骨上、雙側腹股溝多處淋巴結進行性增大，入院經右側頸部淋巴結穿刺病理提示：支持NK/T細胞淋巴瘤。免疫組化染色結果：CK(AE1/AE3)(-)、CD2(-)、CD3(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、EBER(+)、Ki67(陽性率 80%)、CD20(-)。正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography PET)/CT檢查提示：頸部、雙側鎖骨上、雙側腹股溝多處淋巴結腫大，最大者位于左側頸部區，大小約為14 mm×7 mm，部分腫大淋巴結伴FDG代謝輕度增高，最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)為4.0；脾體積約占7個肋單位，SUVmax為4.6。臨床診斷為：(鼻前庭)NK/T細胞淋巴瘤復發(ⅢA期)，先后給予smile及GDP方案化療5個療程，療效病情穩定(SD)。2018-05-01患者出現粒細胞缺乏并伴有發熱，給予碳烯青霉素類等抗生素抗感染治療后未見緩解，體溫維持在38.9℃左右，提檢血培養及胸部CT等暫排除細菌感染導致的體溫升高，2018-05-21出院，出院后仍發熱同前，口服退熱藥可暫時緩解，為進一步明確診治于2018-06-01再次入我院。8年前于我院診斷為：(鼻前庭)NK/T細胞淋巴瘤(IIA期),給予5周期CHOP方案化療，療效評估為完全緩解(CR)后規律復查。查體：雙側頸部、頜下及雙側腹股溝可觸及多枚腫大淋巴結，左側耳后淋巴結融合，最大約為 4 cm×3 cm，質韌，活動度差，輕壓痛。觸及脾大達臍水平。輔助檢查：血常規：白細胞計數1.6×109/L，中性粒細胞1.02×109/L,血小板計數33.0×109/L，紅細胞計數2.66×1012/L，血紅蛋白含量73 g/L；EB病毒抗酸定量檢測 3.008×104；鐵蛋白>1 500 ng/ml；骨穿提示：骨髓增生活躍，可見噬血現象；NK細胞活性 11.44%；可溶性 CD25>44000；纖維蛋白原測定：0.48 g/L;甘油三酯：2.57 mmol/L。結合2004年噬血細胞綜合癥診斷標準，病人全部符合，故診斷：噬血細胞綜合癥、NK/T細胞淋巴瘤(ⅢA期)。給予HLH-94方案(依托泊苷，高劑量地塞米松和鞘內甲氨蝶呤8周)誘導治療及對癥支持治療，發熱癥狀緩解，但一周后再次出現發熱，復查血常規，白細胞計數0.1×109/L，中性粒細胞0×109/L,血小板計數 5×109/L，紅細胞計數 1.58×1012/L，血紅蛋白含量48 g/L，患者全血細胞減少合并粒細胞缺乏癥，肺CT顯示炎癥給予抗感染治療后未見好轉，患者及家屬于2018-07-08放棄治療辦理出院，患者出院后血培養結果回報為屎腸球菌感染。

2 討論

M-HLH發病時間不固定，可發生于惡性腫瘤診斷或治療過程中的幾乎任何階段，且其發病機制復雜，故應引起相關學者的重視。M-HLH可能在惡性腫瘤發病時或復發時作為首發癥狀，可以發生在惡性腫瘤的化療期間或化療后不久，也可以發生在惡性腫瘤緩解后[5]。惡性腫瘤繼發的HLH發病原因主要有如下三點：①惡性細胞分泌的細胞因子(包括干擾素-γ和白細胞介素-6)促進機體高炎癥反應；②化療誘導免疫抑制引發的感染；③以上兩種情況并存(例如發生在伴有感染的惡性腫瘤再激活的患者中)[5]。另外，惡性血液腫瘤的積極治療也會增加繼發性HLH的發生風險[7]。本例患者罹患淋巴瘤數年，復發后給予積極化療，但由于化療所致骨髓抑制較重，未能按標準化療方案及周期進行。此次發病EB病毒滴度明顯增高，結合上述，此患者為化療期間惡性腫瘤及感染共同觸發HLH的可能性大。

目前M-HLH的診斷尚無特異性癥狀、體征或輔助檢查。M-HLH的最初表現可能類似于常見的感染、惡性腫瘤、不明原因發熱或自身免疫和炎癥性疾病。在進一步進展的過程中，典型的臨床表現是持續發熱，大多患者經抗生素治療無效，且常伴發肝脾腫大。M-HLH的特征與腫瘤特征之間的重疊使其難以鑒別[8]。本例患者早期表現為持續高熱，抗感染治療后無效，伴有中度脾大，自服退熱藥后體溫短暫緩解后又迅速升高，由于患者是繼發于NK/T細胞淋巴瘤，患者又存在體重減輕的表現，故起初考慮診斷為非霍奇金淋巴瘤(ⅢB期)B癥狀所致，但由于患者存在長期持續發熱、抗生素治療無效、伴有中度脾大，無法排除M-HLH的可能性，請示上級醫師后，建議進一步提檢血常規、凝血常規、血脂、貧血五項、EB病毒抗酸定量檢測、可溶性CD25、骨髓穿刺檢查、腹部彩超，結果均為陽性，提示為繼發性噬血細胞綜合征、NK/T細胞淋巴瘤。患者化療后出現全血細胞減少，單獨依靠臨床表現難以區別化療后骨髓抑制和噬血現象導致的全血細胞減少，行骨穿及噬血細胞綜合癥的相關檢查才得以明確HLH的診斷。因此M-HLH極易誤診或漏診，故當臨床上遇到血液系統惡性腫瘤化療后出現抗生素難以控制的體溫升高，并有持續存在的血細胞減少，一定要及時提檢骨穿檢查以明確治療毒性還是活性HLH導致的。

目前，HLH-94方案仍然是M-HLH的常用治療策略，該方案主要治療包括用依托泊苷，高劑量地塞米松8周誘導治療，之后用環孢菌素維持治療，另外中樞神經系統受累的患者鞘內注射甲氨蝶呤[9]， 患者經過1個月治療后發熱癥狀緩解考慮嗜血癥狀得到控制。一周后再次出現體溫升高，患者全血細胞減少合并粒細胞缺乏癥，肺CT考慮炎癥給予頭孢類抗感染治療后未見好轉，提檢血培養發現屎腸球菌。屎腸球菌是人和動物正常腸道菌群的一部分，當機體接受抗生素的大量使用或存在免疫力低下時，宿主與腸球菌之間出現共生狀態失衡，腸球菌由正常寄居部位進入其他組織器官,與此同時，腸球菌還極易形成耐藥性。目前對于屎腸球菌的治療無特效藥物，可以選用青霉素、鏈霉素以及萬古霉素等進行治療[10]。本例患者無抗生素大量使用，而存在化療藥物等所致免疫力低下，因此病人體溫再次升高的原因考慮為繼發性屎腸球菌感染所致。

本例患者在病情復發及化療后出現全血細胞減少(Ⅳ骨髓抑制)及發熱，臨床表現上無特殊的癥狀及體征，如果沒有及時進行骨髓穿刺等相關檢查，極易造成漏診或誤診。對于本例患者我們及時進行了臨床診斷并給予了正確治療，但出現繼發屎腸球菌(寄居菌)感染，說明M-HLH的治療難度大，繼發感染等并發癥多，提示該病緩解率低，預后差。