伏立康唑致視覺障礙1例

王金明，洪偉勇，申昌龍，董德強，魏 靜，曹明雪（.臺州學院醫學院附屬市立醫院藥劑科，浙江 臺州 8000；.吉林省延邊中醫醫院延吉市中醫醫院肝膽脾胃科，吉林 延吉 000；.吉林省長春市德惠市人民醫院感染性疾病科，吉林 長春000；.解放軍第0醫院藥學部，北京 0009）

1 臨床資料

患者，男性，33歲，體質量52 kg，因“間斷發熱伴胸痛1個月余、腹脹半個月”于2018年7月14日入院。患者1個月前無明顯誘因出現發熱，畏寒、寒戰，四肢關節酸痛，伴胸痛，腹瀉。外院診斷為急性上呼吸道感染，給予頭孢類抗生素（具體不詳）治療，效果不佳。半個月前出現腹脹，腹部B超：肝硬化、少量腹水；腹水常規：腹水多形核白細胞（PMN）計數≥250×106·L-1；肺部CT：雙肺斑片狀影；為求進一步診治來我院。既往2型糖尿病病史半年，門冬胰島素注射液控制血糖；飲酒史10余年，偶爾吸煙。入院查體：T 38.8 ℃，R 20次·min-1、HR 93次·min-1、BP 117/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；面色晦暗，肝掌陽性，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及干濕啰音，移動性濁音陽性，其余無殊。7月14日胸部CT平掃：雙肺多發結節狀及斑片狀高密度影，部分病變內見空洞影。G試驗較基礎水平明顯升高，C反應蛋白122.5 mg·L-1，血沉42 mm·60 min-1，白蛋白28 g·L-1，痰培養回報煙曲霉素。診斷：1）肺部真菌感染；2）肝硬化失代償期并腹水；3）自發性腹膜炎；4）2型糖尿病。

入院后給予美羅培南（1 g，q 8 h）、替考拉寧（400 mg，qd，前三劑q 12 h）靜脈滴注抗感染和伏立康唑片200 mg，q 12 h（首日400 mg，q 12 h，輝瑞制藥有限公司，規格50 mg，批號00000952）口服抗真菌感染。7月17日患者訴左眼出現視物有黑條狀黑影，無復視、頭暈，癥狀持續存在5 d。藥師建議監測伏立康唑血藥濃度，醫師采納建議后于7月27日測定伏立康唑血藥濃度為7.53 mg·L-1，藥師建議調整給藥方案為100 mg，q 12 h。8月3日患者訴左眼仍有條狀黑影，癥狀減輕。8月4日肺CT示：雙肺感染性病變伴空洞，與之前比較，病變較前吸收好轉；G實驗40.7 pg·mL-1、GM實驗陰性。8月6日視覺基本正常，復測伏立康唑血藥濃度為1.96 mg·L-1，濃度在正常參考值范圍，維持當前給藥方案，定期監測。8月7日患者病情好轉，給予鹽酸莫西沙星片、伏立康唑片帶藥出院。

2 討論

2.1 伏立康唑引起視覺障礙關聯性評價

根據國家ADR中心制定的關聯性評價標準[1]，本例患者出現的不良反應符合4項判斷條件，即：①存在合理的時間關系?；颊呒韧鶡o眼部疾患史，口服伏立康唑片3 d后出現視覺障礙。②該反應具有發生的理論基礎。伏立康唑片說明書記載，視覺障礙為其常見的不良事件，發生率為18.7%[2]；另有文獻[3]報道約30%患者應用伏立康唑會出現視覺異常。③減量后患者臨床癥狀好轉并消失。④患者調整劑量后再次服用伏立康唑片未出現同樣癥狀。⑤患者既往無眼部疾患，入院前視物清楚，未感覺異常，故可以排除疾病引起的視覺障礙。查閱同期使用的美羅培南、替考拉寧、門冬胰島素等藥品說明書，均未提及視覺障礙的不良反應，故可排除。綜上所述，服用伏立康唑片與視覺障礙的關聯性評價為“很可能”。

2.2 視覺障礙原因分析

藥品說明書顯示，伏立康唑在眼部的作用部位局限于視網膜，但作用機制仍不清楚，可能跟伏立康唑引起視網膜電流圖波形振幅變小、視覺范圍減少有關。Eiden等[4]認為，伏立康唑親脂性強，易通過血腦屏障，直接影響神經遞質的釋放從而導致精神、視覺異常癥狀。也有文獻[5]認為，伏立康唑導致視覺障礙跟血藥濃度較高有關，且呈一過性，停藥后即可恢復。朱海燕等[6]研究了伏立康唑血藥濃度與臨床療效和安全性之間的相關性，當谷濃度＞5.5 mg·L-1時，其不良反應的發生率增加。本例患者在出現視覺障礙后測得血藥濃度偏高，調整劑量使血藥濃度在正常范圍后視覺障礙未再出現，進一步證實了視覺障礙的發生跟血藥濃度較高有關。

2.3 影響伏立康唑血藥濃度的因素分析

影響伏立康唑血藥濃度的因素很多，伏立康唑在體內呈非線性藥動學特性，藥代動力學個體間差異很大[7]。伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19代謝，CYP2C19具有基因多態性，可分為強代謝型和弱代謝型[8]。弱代謝型人群對伏立康唑的代謝速率較慢，在服用等量藥品時易在體內產生蓄積，使其血藥濃度升高，更容易發生藥品不良反應[9]。因條件受限，未能測定本例患者是否屬于弱代謝型，患者出現視覺障礙時血藥濃度較高，減少劑量后癥狀好轉，說明該不良反應的發生跟劑量較大有一定關系。另外，伏立康唑還與多種藥物間存在相互作用，當與奧美拉唑合用時，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高了15%和41%[9]。但本例患者所用藥物，均與伏立康唑無相互作用，不會影響其血藥濃度。

本例患者為肝硬化失代償患者，Child-Pugh評分為B級，依據伏立康唑說明書，負荷劑量不變，但維持劑量需減半。該患者給予負荷劑量，維持用藥劑量超量，可能是導致血藥濃度較高的原因。

2.4 應用伏立康唑的注意事項

伏立康唑在國內外侵襲性真菌感染治療中具有極其重要的地位，臨床在應用時，建議如下：①嚴格掌握適應證，按照說明書的用法、用量給藥。②對肝功能不全患者，應注意減量，Child-Pugh評分A和B的人群，通常使用一半正常劑量可以達到藥效靶標[7]。③關注藥物相互作用對伏立康唑的影響，特別是合用利福平、卡馬西平、依非韋侖、奧美拉唑、他克莫司等藥物時。④基于藥效學特征給予最佳劑量，對于兒童、成年人、老年人等不同人群，可以應用蒙特卡洛模擬法[10]建立臨床個體化給藥方案，或根據CYP2C19基因多態性制定以伏立康唑治療真菌感染的個體化方案[11]。⑤重視其不良反應，尤其在用藥療程較長時，應監測精神、視覺和肝損傷等不良反應的發生。有條件檢測血藥濃度的情況下，建立將伏立康唑血藥濃度控制在1.0 ～ 5.5 mg·L-1的安全范圍水平。