101例替加環素臨床應用調查分析

章 曄，何冰冰，王咪咪，王 敏（浙江中醫藥大學附屬第二醫院藥劑科，浙江 杭州 310005）

替加環素是第一個新型甘氨酰環素類廣譜抗菌藥物，由米諾環素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修飾而來[1]，通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成，除銅綠假單胞菌外，對多重耐藥鮑曼不動桿菌、多重耐藥腸桿菌科細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、非典型病原體、厭氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他藥物治療無效的嚴重細菌感染[2]。2017年3月國家衛生計生委辦公廳《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》[3]規定，醫療機構須對替加環素實施專檔管理，定期收集、匯總、分析使用情況。本研究通過回顧性調查，對替加環素使用合理性和有效性進行評價，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫院信息系統（hospital information system，HIS） ，統計2018年1月- 12月全院使用注射用替加環素的所有住院病歷，共計101例。

1.2 研究方法

采用回顧性調查方法，制定替加環素用藥調查表。評價依據參照《替加環素臨床應用評價細則》[4]、注射用替加環素說明書以及相關疾病臨床指南等，通過電子病歷系統，查閱所選病歷，將調查內容記錄于調查表中。調查內容包括患者的基本信息、過敏史、臨床診斷、用藥情況、微生物結果、實驗室指標、影像學檢查、用藥原因、療效評估、停藥記錄、不良反應等，并對用藥合理性進行評價。

1.3 療效評價

療效判定按照衛生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》[5]分為痊愈、顯效、進步、無效四級。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查四項均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述四項中有一項未完全恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者。痊愈與顯效兩組合計為有效，據此計算有效率。不良反應關聯性評價參照國家藥品不良反應監測中心的不良反應因果判斷準則[6]。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究共調查住院病歷101例，其中男性患者74例（73.27%），女性患者27例（26.73%），平均年齡（79.48±11.91）歲，25 ～ 95歲?；颊叻植加?2個臨床科室，排名前5位的科室分別為重癥醫學科41例、呼吸內科23例、急診重癥監護室9例、血液科8例和腦外重癥室5例。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥指征 101例住院患者中，85例（84.16%）為目標治療，16例（15.84%）為經驗治療。經驗治療均因初始治療藥物療效不佳而升級為替加環素。84例（83.17%）為肺部感染，排名首位，其次為血流感染和泌尿系感染。84例肺部感染中，醫院獲得性肺炎66例（78.57%），慢性阻塞性肺病急性加重16例（19.05%），社區獲得性肺炎2例（2.38%）。詳見表1。

表 1 101例住院患者替加環素的用藥原因Tab 1 Causes of tigecycline use in 101 inpatients

2.2.2 目標治療 85例住院患者為針對某種致病菌應用替加環素的目標治療，送檢標本包括痰液、血液、尿液、腹腔引流液、深靜脈導管、皮膚分泌物，目標病原菌以碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌為主，特別是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），G+菌少見。替加環素目標治療病原菌分布見表2。

2.2.3 用藥方案 101例住院患者使用替加環素前均有抗菌藥物暴露史。單獨使用替加環素8例（7.92%），聯用1種抗菌藥物63例（62.38%），聯用2種抗菌藥物23例（22.77%），聯用3種抗菌藥物7例（6.93%）。用藥途徑均為靜脈滴注，溶媒品種選擇均為0.9%氯化鈉注射液，1例負荷劑量配置濃度超過說明書規定的1 mg·mL-1；90例（89.11%）首劑給予負荷劑量，均為100 mg；維持劑量為100 mg，q 12 h，34例（33.66%），50 mg，q 12 h，65例（64.36%），25 mg，q 12 h ，2例（1.98%）。用藥平均療程（13.08 ± 12.23）d。

針對檢出率首位的病原菌CRKP，共計56例，其中4例（7.14%）為單獨使用替加環素，52例（92.86%）聯合應用其他抗菌藥物。CRKP感染患者用藥方案見表3。

2.3 臨床療效

101例使用替加環素的住院患者中，臨床療效判定為痊愈1例，顯效27例，有效率27.72%；CRKP感染患者治療有效18例，占總有效病例64.29%，占CRKP感染病例32.14%；死亡24例，死亡率23.76%。痊愈患者為血流感染CRKP的目標治療，用藥后實現病原學的清除。27例有效病例均為長期住院患者肺部感染的目標治療，應用替加環素后患者體溫恢復正常，炎癥指標明顯下降，臨床癥狀好轉，但病原學檢出仍為陽性，考慮為定植菌，治療足療程后停藥。

表 2 85例住院患者目標治療的病原菌分布及替加環素敏感性Tab 2 Distribution of pathogenic bacteria and sensitivity to tigecycline in 85 hospitalized patients for targeted treatment

表3 56例CRKP感染患者替加環素用藥方案Tab 3 Tigecycline regimen in 56 patients with CRKP infection

2.4 不良反應

101例住院患者中，15例出現可能由替加環素導致的不良反應，不良反應發生率14.85%，其中7例為腹瀉，4例為肝酶升高，2例為血小板減少，1例為惡心嘔吐，1例為皮疹，其中2例肝酶升高患者采取減量措施，其余13例患者進行療效評估后考慮治療效果不佳，給予停藥處理，不良反應癥狀均好轉，停藥后患者病情未有明顯進展，此后未再使用。

2.5 管理指標

101例住院患者中，接受替加環素治療前微生物檢驗樣本送檢率為100%，均由特殊使用級抗菌藥物會診專家會診后使用，醫囑均由具有高級職稱的醫師開具，且均按要求實行專檔登記。其中病程記錄不完善共8例，表現為未記錄用藥或停藥原因，占7.92%。

2.6 合理性評價

根據研究方法參照的合理性判斷依據，對整例病歷進行綜合評價，合理78例（77.23%），不合理23例（22.77%）。101例住院患者使用替加環素的合理性評價見表4。

表 4 101例住院患者使用替加環素的合理性評價. 例（%）Tab 4 Rationality evaluation of tigecycline in 101 inpatients.case(%)

3 討論

3.1 用藥適應證

目前國內外批準的替加環素適應證為18歲以上由敏感菌株所致的復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區獲得性細菌性肺炎，研究證實其尚可用于醫院獲得性肺炎、繼發性菌血癥和糖尿病足感染伴骨髓炎[7]。替加環素主要以原型經膽道排泄，不建議用于治療泌尿系感染[1]。近年來國內外陸續報道其臨床治療泌尿系感染的案例。袁勝芳等[8]報道了1例多重耐藥屎腸球菌導致的泌尿系感染患者，去甲萬古霉素應用后出現雙耳混合性聾，改為替加環素后成功治愈。Brust等[9]回顧性分析多重耐藥G-菌泌尿系感染患者的文獻資料，14例描述使用替加環素治療，其中11例獲得良好的臨床結果，但認為尚需進一步研究。Bader等[10]認為多重耐藥G-菌引起的泌尿系感染在缺乏有效和安全抗菌藥物的情況下，高劑量的替加環素（例如負荷劑量200 ～ 400 mg，維持劑量100 ～ 200 mg·d-1）可成為另一種選擇，但應與碳青霉烯類、多粘菌素或氨基糖苷類聯合使用。

廣泛耐藥腸桿菌科細菌主要為產碳青霉烯酶菌，最常見的是肺炎克雷伯菌。全國細菌耐藥監測網顯示，2017年全國CRKP的檢出率平均為9.0%，較2014年上升2.6%，個別省份檢出率最高達26.9%。由于缺乏有效的治療藥物，病死率高，CRKP感染已成為院內死亡的獨立危險因素[11]。感染的高危因素包括：嚴重原發病、老年、近期使用廣譜抗菌藥物（特別是氟喹諾酮類和碳青霉烯類）、入住ICU、血液腫瘤等疾患、實質臟器或造血干細胞移植、外科大手術及留置導管和引流管等[12]?？蛇x擇的抗菌藥物非常有限，僅替加環素及多黏菌素類的敏感率相對較高，但兩者單用的治療失敗率較高，應盡量避免單藥應用[12]。通常采用2種或3種藥物聯合治療，但臨床研究多為個案報道或小樣本對照研究，尚需更可靠的循證支持[13]。有報道的聯合治療方案包括以替加環素或多粘菌素為基礎，聯合碳青霉烯類、氨基糖苷類或磷霉素，或替加環素聯合多粘菌素、磷霉素聯合氨基糖苷類、頭孢他啶或頭孢吡肟聯合阿莫西林/克拉維酸、氨曲南聯合氨基糖苷類[12]。此外，頭孢他啶/阿維巴坦已在中國上市，對多重耐藥G-菌感染具有良好的療效和安全性，多中心研究結果顯示[14]，膿毒性休克、中性粒細胞減少癥、Charlson合并癥指數＞ 3分以及感染發病前72 h行機械通氣是CRKP菌血癥死亡的獨立預測因子，而使用頭孢他啶/阿維巴坦是生存的唯一獨立預測因子。

本研究調查101例住院患者中，4例用藥原因為泌尿系感染，其中2例尿分離病原菌為CRKP，1例尿培養為屎腸球菌（萬古霉素、利奈唑胺S），1例為經驗治療；4例患者中，1例顯效，為經驗治療患者，有效率25.00%；碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌導致的泌尿系感染，可選擇磷霉素聯合氨基糖苷類方案[15]；萬古霉素敏感屎腸球菌感染首選青霉素或氨芐西林（體外試驗敏感）、萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧，呋喃妥因和磷霉素用于泌尿系感染[16]；因此，本研究中替加環素用于泌尿系感染視為不合理。56例CRKP感染目標治療病例中，48例（85.71%）為老年患者；4例未聯合用藥，判定為不合理；聯合方案以替加環素聯合碳青霉烯類為主，尚有替加環素聯合β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑或氟喹諾酮的兩藥聯合以及替加環素聯合碳青霉烯類和阿莫西林/克拉維酸的三藥聯合；治療后有效率為32.14%。

3.2 用藥劑量

替加環素屬于時間依賴性抗菌藥物，有較長的抗生素后效應，藥代動力學（pharmacokinetic，PK）呈劑量-效應關系，體內藥物暴露隨劑量增加而線性增加，t1/2超過40 h[17]，推薦首劑負荷100 mg，維持量50 mg，q 12 h并根據肝功能情況調整劑量。AUC/MIC通常作為替加環素藥效動力學（pharmacodynamics，PD）的評價指標。臨床研究結果顯示，游離藥物AUC0-24h（fAUC0-24h）/MIC ＞ 0.9時，78%的患者可獲得良好的抗菌療效[17]。Ramirez等[18]開展一項國際多中心、雙盲、隨機對照Ⅱ期臨床試驗，比較了兩種更高劑量替加環素與亞胺培南/西司他丁治療醫院獲得性肺炎患者的安全性和有效性，發現替加環素100 mg，q 12 h組的臨床療效明顯高于75 mg， q 12 h組和亞胺培南/西司他丁1 g，q 8 h組，且未觀察到不良反應的增加。因此，替加環素劑量選擇需充分考慮患者的耐受性和PK/PD的達標率[17]，對于危重感染、考慮廣泛耐藥G-菌感染的患者，可給予維持劑量100 mg，q 12 h。

本研究調查101例住院患者中，11例未給予負荷劑量，視為不合理。維持劑量采用超說明書的患者共計34例，其中CRKP感染20例，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染2例，耐碳青霉烯類產酸克雷伯菌感染2例，耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌和耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染各1例，重癥感染經驗治療8例，可考慮劑量加倍，因此均判斷為合理。

3.3 療效分析

本研究調查結果顯示替加環素抗感染治療有效率為27.72%。治療無效或療效不明顯的主要原因如下：①患者大多高齡，病情危重，合并多種基礎疾病或臟器功能衰竭，免疫功能受損，抗感染治療無法有效控制病情發展；②細菌耐藥性，本研究病原學檢出90%以上為耐碳青霉烯類G-菌，病死率高，治療難度大，可選擇的抗菌藥物少，用藥方案臨床數據有限，導致最終抗感染治療效果不佳；③療程不足，多數患者因病情嚴重而放棄治療，自動出院。

3.4 不良反應

近年來國內報道的替加環素不良反應包括藥疹、凝血功能障礙、血小板減少、肝功能異常、急性胰腺炎、頑固性低血糖、肌酐升高等[19]。說明書中提到最常見的不良反應為惡心、嘔吐，而腹瀉是由抗菌藥物引起的常見問題。本研究調查共發現15例可能由替加環素導致的不良反應，以胃腸道反應為主，尚有肝膽、皮膚、血液系統不良反應，提示使用替加環素期間應密切觀察患者的消化道癥狀、肝功能、血小板等指標的變化趨勢。

3.5 管理指標

替加環素為特殊使用級抗菌藥物，接受治療前微生物檢驗樣本送檢率應≥80%，及時請院內或院外特殊使用級抗菌藥物會診專家會診，處方須由高級職稱的醫生開具，并按規定進行專檔登記[4]，凡停用、更換、聯合使用抗菌藥物的必須在病程記錄里詳細說明。本研究結果顯示，標本送檢率、處方權限、會診制度、專檔管理均符合要求，但存在8例病程記錄不完善情況，主要是未分析用藥原因或記錄停藥原因。

綜上，我院替加環素的使用存在部分不合理現象，有待進一步優化。我院老年患者居多，必須嚴格控制抗菌藥物的用藥指征、用法用量、用藥療程等，并完善相關檢查和記錄，同時積極開展藥物利用評價，加大醫院感染防控力度，特別是遏制耐碳青酶烯類G-菌株的傳播，以促進臨床合理用藥。