沙庫巴曲纈沙坦致不良反應的文獻分析

宋兆芮，王相峰，宋燕青，李艷嬌

（吉林大學第一醫院藥學部，吉林 長春 130021）

沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan），商品名為諾欣妥（Entresto），是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），作為一種復方制劑，它的主要成分為腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦[1]。其通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，發揮舒張血管、預防和逆轉心血管重構和促尿鈉排泄等作用。基于多項臨床試驗，美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）、美國心力衰竭協會（HFSA）聯合發表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》將其作為心力衰竭治療的Ⅰ類推薦[2]。《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》也對ARNI進行了Ⅰ類推薦。該藥于2015年7月獲美國FDA批準，用于射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院風險；2017年7月獲批在中國上市，是國家食品藥品監督管理總局批準的首個ARNI。目前沙庫巴曲纈沙坦有50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）、100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）、200 mg（沙庫巴曲97 mg/纈沙坦103 mg）三種規格。作為治療慢性心衰的創新藥物，其臨床使用經驗較少，國外已有相關不良反應（adverse drug reactions，ADRs）報道，但國內尚未見其ADRs的案例報道。本文收集了沙庫巴曲纈沙坦所致ADRs的個案報道，對其進行回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Wiley Online Library、CNKI、萬方數據庫和維普數據庫等，檢索時間自建庫至2019年1月。中文檢索詞為“沙庫巴曲纈沙坦”、“諾欣妥”、“不良反應”、“致”等，英文檢索詞為“sacubitril/valsartan”、“entresto”、“adverse reaction”、“induced”、“related”、“associated”、“case of”等，收集所有國內外公開發表在醫藥期刊上有關沙庫巴曲纈沙坦所致ADR的個案報道。文獻納入標準：（1）文獻類型為原始臨床研究或病例報告。（2）明確不良反應與沙庫巴曲纈沙坦相關。（3）沙庫巴曲纈沙坦用藥情況、不良反應臨床表現和轉歸等資料相對完整。文獻排除標準：（1）綜述和重復發表的文獻。（2）無法明確不良反應與沙庫巴曲纈沙坦相關性的文獻。（3）臨床資料不全的文獻。由2位作者按照納入與排除標準進行文獻初步篩選，再由小組討論決定納入的文獻。經逐篇查閱，得到符合條件的文獻6篇，均為英文文獻，共計13例個案報道。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，詳細閱讀相關個案報道，提取患者性別、年齡、疾病狀態、用藥劑量、ADR出現時間、癥狀、處理、轉歸等信息進行統計分析。

2 結果

2.1 基本情況

13例報道包括法國3例，西班牙6例，加拿大2例，美國2例。其中男性12例，女性1例；年齡58 ～84歲，平均年齡68歲。具體情況見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of sexes and ages in patients

2.2 患者疾病及用藥情況

2.2.1 沙庫巴曲纈沙坦服用劑量 13例患者中服用小劑量（50 mg，bid）4例，中劑量（100 mg，bid）4例，大劑量（200 mg，bid）4例，劑量不詳1例；用藥過程中未調整劑量9例，劑量增加3例，用量均在說明書推薦的給藥劑量范圍內。具體情況見表2。

表2 患者用藥劑量Tab 2 Dosage of the drugs in patients

2.2.2 患者疾病狀態及合并用藥情況 13例患者均為不同程度HFrEF合并其他疾病的患者。除2例報道未提及患者左心室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）外，其他患者LVEF均低于40%，最低為20%，最高為37%。其中，LVEF中度降低（30% ～40%）6例，LVEF重度降低（＜ 30%）5例。除1例未說明具體合并用藥以外，其他12例患者均存在聯合用藥情況。具體情況見表3。

表3 患者疾病狀態及合并用藥情況Tab 3 Disease status and concomitant medication of patients

2.3 ADR發生時間及治療情況

2.3.1 ADR發生時間 ADR發生時間從用藥后12 h ～10個月不等，其中3例調整劑量的患者均在劑量調整后發生ADR，最短4 d后，最長105 d后。具體情況見表4。

表4 ADRs發生時間分布Tab 4 Distribution of occurring time of ADRs

2.3.2 ADR癥狀、處理及轉歸 本研究收集到的ADRs包括不自主肌肉運動3例、心律失常6例、深度血管麻痹1例、T波過度敏感導致心悸1例、橫紋肌溶解1例及小腸腸梗阻1例。共累及神經肌肉系統（4例，30.77%）、心血管系統（8例，61.54%）以及消化系統（1例，7.69%）。

13例患者均給予停藥處理，立即停藥12例，4 d后停藥1例；停藥后未再次服用12例，3周后再次服用且再次發生相同的ADR 1例。

經過治療癥狀好轉12例，未好轉而接受心臟移植1例；預后良好6例，預后較差7例，其中5例患者最終死亡。

具體情況見表5。

3 討論

對于慢性心衰的治療，治療方案從利尿、強心、擴血管等短期措施逐漸轉變為以神經內分泌抑制為主的長期、修復性策略，其方案包括病因治療、改善癥狀、合理應用神經內分泌抑制劑等[9]，但該疾病1年全因死亡率仍超過20%。目前，全球有近2600萬心力衰竭患者[10]，而雙效血管緊張素受體-腦啡肽抑制劑沙庫巴曲纈沙坦的出現成為針對慢性心力衰竭的最新突破性藥物。

沙庫巴曲纈沙坦的安全性和不良事件率主要來自PARADIGM-HF試驗。其最常見的副作用是血管神經性水腫、低血壓、高血鉀水平、咳嗽、頭暈和腎功能不良。此外，其還可能與癡呆相關認知障礙發生有關[11]。研究表明，該藥物引起低血壓的發生比例較高，其他ADRs相對較低[12]。筆者查閱到的ADR個案報道均為說明書外ADRs。由于該研究所查詢的數據庫均為常用數據庫，可能存在其他數據的遺漏，因此還需要進行進一步且持續性的研究。針對其ADRs發生機制進行研究，筆者發現有相關文獻報道纈沙坦可引起肌痛、肌痙攣、血管炎、心悸等，但相關機制尚不明確[13]；心衰疾病本身也易導致心悸、心律失常的發生；腸梗阻懷疑可能由于血管神經性水腫引發，雖然其典型的表現是嘴唇、舌頭、上呼吸道腫脹，但也可能表現在胃腸道而引起腸道血管水腫和膠原性結腸炎，這是腸梗阻的罕見原因。今后還需要更進一步的研究來明確其ADRs發生的具體機制。

表5 ADRs的癥狀、處理及轉歸情況Tab 5 Symptoms, treatments and outcomes of ADRs

研究顯示ADRs的發生男性多于女性，可能是由于病例數較小造成的差異，高發于老年患者可能是由于慢性心力衰竭在老年人群中發病率高，老年人機體各組織系統、器官的組織形態和生理功能正處于逐漸衰退狀態，肝腎代謝能力下降，加上合并疾病與聯合用藥的概率增加，從而導致ADRs的發生率增加。

沙庫巴曲纈沙坦的適應證為：HFrEF[（LVEF）≤40%，心功能Ⅱ ～ Ⅲ級][14]。除2例報道未提及患者LVEF外，其他11例患者LVEF均符合該適應證。除1例患者用藥劑量不詳外，其他12例患者用量均未超出說明書規定用量。這提示，在相關適應證及正常用法用量范圍內使用沙庫巴曲纈沙坦依然存在發生ADRs的風險。值得注意的是，其中3例在治療過程中增加藥物劑量的患者，均在調整劑量后發生了不同程度的ADRs。ADR的發生時間最短在用藥后12 h，最長在用藥后10個月，這提示我們在藥品不良反應監測工作中，對該藥要進行長期監測，不能因為開始服藥時未發生ADRs而放松警惕。另外對于需長期用藥的心衰患者，要特別注意該藥的累積毒性，應密切監測服藥后可能出現的不適癥狀。

6例發生心律失常的患者中有5例曾植入ICD且植入后未發生過心律失常事件。停藥后4例患者好轉，1例患者未好轉最終接受心臟移植。研究表明，與血管緊張素轉化酶抑制劑相比，沙庫巴曲纈沙坦似乎可以減少植入ICD患者室性心律失常的發生[15]，然而事實證明此類患者服用該藥仍可能會引發室性心律失常。另有1例植入CRT-D的患者也發生了ADR，雖未明確診斷為室性心律失常，但表現為T波敏感導致的心悸；3例植入ICD和/或CRT患者，用藥后發生了不自主肌肉運動。對于植入裝置的患者，本身疾病狀態可能相對較重，由疾病引發的心律失常等發生率也相對較高，無法確定ADRs是否由于藥物引起。因此，未來我們還需要更多的研究去探索藥物與裝置之間是否存在相互影響。

發生ADRs后均給予了停藥處理，未重新服藥12例，1例患者重新服藥后因再次發生ADR而停藥。預后良好6例，預后較差7例，其中5例患者最終死亡。這提示在發生ADRs后應及時停藥以免癥狀進一步惡化。然而，由于慢性心力衰竭本身的致死率較高，且本研究搜集到的ADRs均較為嚴重，對患者的身體狀態影響較大，因此是否重新啟動該藥物治療或是選擇其他合適的替代治療方案成為臨床的一個巨大挑戰。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦作為首個ARNI，是治療慢性心衰的創新藥物，但同時也存在著一些未知的用藥風險，臨床醫生及藥師在臨床使用中應加強對其ADRs的認識，尤其加強對合并多種疾病的老年患者、植入ICD等裝置患者以及進行劑量調整患者的用藥監護，密切監測患者各項指標，警惕ADRs的發生。同時，還需要更多更深入的研究來明確沙庫巴曲纈沙坦發生ADRs的機制及安全性方面的相關問題。