臨床藥師參與1例腦梗死后出血轉化患者的藥學監護

向道春，周 慶，劉 玨，王 奕，鄧艾平（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院藥學部，湖北 武漢 430014）

急性腦梗死約占全部卒中的70% ～ 80%[1-2]，是我國致死率和致殘率最高的疾病之一。據《中國腦卒中防治報告（2018）》，我國40歲以上人群現患和曾患腦卒中人數達到1242萬人，全國每年死于腦卒中的患者高達196萬[1]。其中，急性腦梗死后缺血區血管重新恢復血流灌注導致的出血，即出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是腦梗死最嚴重的并發癥之一，目前大多數研究將其定義為腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發現出血，而再次頭顱CT/MRI檢查時發現有顱內出血，或根據首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[3]。文獻顯示，靜脈內溶栓治療后出血轉化的平均發生率為（5.6±2.3）%，但此類患者的病死率達50% ～ 80%，嚴重殘疾率和病死率＞90%[4]。筆者通過介紹1例腦梗死出血轉化的患者，并探討該患者出血轉化的原因及相關治療，以期為此類患者的安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，67歲，因“言語含糊伴右上肢無力1 h余”緊急入院。既往高血壓病，2型糖尿病，高脂血癥；否認結核病史。無腦卒中史及短暫性腦缺血發作史；無外傷史、手術史、輸血史。無藥物過敏史。無抽煙史，偶爾少量飲酒。

入院查體：BP 210/120 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 70次·min-1，右上肢肌力4級，其余無明顯異常。入院后完善檢查：糖化血紅蛋白8.7%;葡萄糖13.88 mmol·L-1。患者血常規示：白細胞計數11.93×109·L-1，中性粒細胞計數10.08×109·L-1；全程C反應蛋白2.91 mg·dL-1；腎功能六項：葡萄糖11.58 mmol·L-1。ECG示竇性心動過緩；MR示左側基底核區急性腦梗死、腦內動脈粥樣硬化、雙側大腦前動脈重度狹窄、左側頸內動脈及左側大腦中動脈重度狹窄和閉塞；雙側大腦后動脈、基底動脈及右側頸內動脈及大腦中動脈管腔中-重度狹窄；CTA示患者左大腦中動脈狹窄閉塞、右側大腦后動脈P2、3段狹窄、頸總動脈分叉處及雙側頸內動脈顱內段粥樣硬化。入院診斷為腦梗死，高血壓3級（極高危），2型糖尿病，高脂血癥。

2 主要治療經過

患者入院后當日2 h內靜脈給予阿替普酶50 mg溶栓治療，給藥過程中患者口腔出血，遂停用阿替普酶，后給予橋接介入取栓。術后予甘露醇、甘油果糖、白蛋白、呋塞米降低顱內壓；阿司匹林（0.1 g，qd）、氯吡格雷（75 mg，qd）雙聯抗血小板；血栓通（450 mg，qd）、丁苯酞（25 mg，bid）改善循環；硝苯地平緩釋片（10 mg，bid）聯用厄貝沙坦氫氯噻嗪片（0.15 mg，qd）調節血壓；胰島素調節血糖；補鈉、補鉀、化痰等對癥支持治療。

術后患者病情仍危重，意識昏迷，肌張力低，右肢肌力0級，左肢少許無意識活動，術后1日出現低熱，體溫37.8 ℃，頭部+肺部CT示：左側大腦半球急性期梗死（大腦前中動脈供血區域）范圍較前擴大；支氣管炎伴雙肺感染，遂給予頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h）抗感染。術后6日患者大便常規示潛血陽性，停用阿司匹林，臨床藥師建議鼻飼雷貝拉唑保護胃黏膜。術后9日后CT示顱內新發出血，停用氯吡格雷、血栓通及丁苯酞，臨床藥師建議換用抗感染藥物頭孢他啶（2 g，q 12 h，ivgtt）。至術后14日，復查大便潛血陰性，期間顱內出血未繼續擴大，并于術后19日意識完全恢復，左肢肌力4級以上，感染控制，于術后25日病情趨于穩定，予院外調養。

3 臨床藥學監護

該患者因腦梗死入院后，經過溶栓橋接介入取栓治療，9日后患者出血轉化，病情危重。腦梗死后出血轉化是腦梗死患者最嚴重的并發癥之一，發生原因復雜。筆者結合患者自身疾病及藥物等因素，對患者的出血原因進行分析，并對該患者的藥物治療方案給予建議。

目前，腦梗死后出血轉化的原因尚未完全闡明。本例患者入院診斷為腦梗死，根據文獻報道，腦梗死后血腦屏障緊密連接完整性遭到破壞、通透性增高，同時患者缺血再灌注損傷、持續性梗塞引起的腦壓過高及梗死后炎性反應均有可能誘發出血轉化[5]。同時該患者本身患有糖尿病，糖尿病為患者腦梗死后出血轉化的獨立危險因素，且與患者的不良預后有關[6-7]，糖尿病患者出現出血轉化的風險是非糖尿病患者的2.4倍[8]：高血糖使細胞糖酵解增加，乳酸產生增多，從而可能導致血腦屏障破壞加劇。患者入院后積極行胰島素降糖治療，并不斷調整劑量，使血糖水平控制在7.8～10 mmol·L-1。高血壓病史是梗死后出血轉化的另一危險因素[9]。本案例中，患者既往高血壓病史10年，且入院時應激狀態下血壓高達210/120 mm Hg。慢性高血壓易引起小動脈損傷，而血壓波動可加劇硬化、脆弱的血管破裂出血，加大出血轉化可能。因此，針對患者病情，臨床藥師對患者的降壓、抗血小板等藥物治療進行了積極的藥學監護。

3.1 血壓控制策略

入院后采用甘露醇、甘油果糖及呋塞米、白蛋白降低顱內壓，硝苯地平緩釋片（20 mg，tid）控制血壓，最終患者血壓保持在125 ～ 130/70 mm Hg。根據相關指南，手術取栓血管開通后建議收縮壓控制在140 mm Hg以下[1]，但文獻也報道腦梗死急性期患者接受強化降壓治療對患者無明顯獲益[10]，收縮壓＜130 mm Hg較最高收縮壓為130 ～ 150 mm Hg以及≥160 mm Hg時出血轉化風險更高[8]。基于此，臨床藥師建議監測患者腎功能，調整降壓藥物，暫停使用白蛋白，并將甘露醇減量，以提高患者腦部血流灌注。醫生將硝苯地平緩釋片調整為20 mg，bid，停止使用白蛋白，并將甘露醇頻次從一日4次逐步降為一日2次，保持收縮壓130 ～ 140 mm Hg，提高腦血流灌注。

3.2 溶栓、抗血小板類藥物調整

根據美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS），該患者入院時評分13分，屬于中度卒中。入院后排除禁忌癥緊急使用阿替普酶進行溶栓治療。阿替普酶是治療發病4.5 ～ 6 h內的急性腦梗死的有效方法，可以挽救缺血半暗帶，改善患者預后。但根據一項含6756例患者的隨機對照研究發現，當NIHSS評分從基線的5 ～ 10分上升至21分時，阿替普酶導致的致命的癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的概率由1.6%上升至6.8%[11]。結合溶栓治療過程中該患者口腔出血的臨床表現，遂停用阿替普酶，予介入取栓。

患者在機械取栓24 h后，使用阿司匹林（100 mg，qd）+氯吡格雷（75 mg，qd），并用血栓通（450 mg，qd）及丁苯酞（25 mg，bid）靜滴。術后患者病情仍危重，意識昏迷，肌張力低，右肢肌力0級，左肢少許無意識活動。術后6日患者大便潛血陽性，考慮雙聯抗血小板藥物致消化道出血的可能，遂停用阿司匹林。由于部分患者存在氯吡格雷高反應性[12]，建議停用后繼續監測出血情況，必要時行CYP2C19基因檢測。由于患者進食困難，臨床藥師建議加用雷貝拉唑腸溶膠囊（10 mg，bid）鼻飼以治療胃腸道黏膜損傷。阿司匹林抑制環氧酶具有不可逆性，因此停用后恢復血小板活性尚需要一定時間，對于患者在此期間的出血情況，臨床藥師給予了密切監測。

停用阿司匹林3日后復查，大便潛血陰性，提示消化道出血癥狀緩解；而CT示顱內新發出血，遂進一步停用氯吡格雷。藥師檢索資料發現，患者在用的注射用血栓通主要成分含三七總皂苷[13]，該類成分在體內通過抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓形成、舒張血管、改善微循環等作用從而改善缺血性腦梗死患者大腦血供[13]。同時，多篇文獻報道血栓通聯用阿司匹林后可顯著提高患者血漿組織型纖溶酶原激活物（t-PA），降低D-二聚體（D-D）、血栓調節蛋白（TM）、纖溶酶原激活物抑制物（PAI）的水平[14-15]，與氯吡格雷聯用后，顯著降低患者血小板聚集率[16-17]。在本案例中，血栓通與雙聯抗血小板藥物聯用6日，極有可能導致患者出血風險增加。

此外，我國相關指南及文獻均推薦丁苯酞用于改善腦梗死患者神經功能及生活能力評分[18-19]。本例患者出血風險高，病情危急，丁苯酞降低血小板的作用是否能夠加重出血，這方面尚無文獻報道。結合上述分析，臨床藥師建議停用血栓通、丁苯酞，保留血壓、血糖、血脂控制、營養神經及其他對癥支持治療。

3.3 抗菌藥物調整

感染是腦梗死患者急性期常見的并發癥，其發生率高達30%左右[20]。該患者在術后第2日因肺部感染，行頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h）靜滴聯合莫西沙星（0.4 g，qd）治療。由于頭孢哌酮側鏈同時含硫甲基四氮唑基團，可干擾小腸內維生素K的循環代謝[21]，從而加重凝血障礙，該藥物在老人、虛弱、營養不良等患者中，應把握用藥劑量及療程，并嚴密監測凝血情況，盡量避免與其他致血小板減少的藥物聯用。

臨床藥師在患者術后9日，結合患者出血情況及感染狀況，建議臨床換用對凝血系統影響較小的頭孢他啶或哌拉西林他唑巴坦。醫生考慮臨床藥師意見，換用頭孢他啶2 g，q 12 h，ivgtt。同時，患者新發腦梗死，莫西沙星的使用可能會引起患者癲癇等神經系統不良反應，建議使用過程中注意監測，感染控制后及時停藥。

經上述一系列干預治療，患者在術后16日意識較前好轉，無明顯咳痰，呼吸平穩，并于術后19日意識完全恢復，精神可，能按指令完成簡單動作，左肢肌力4級以上，于術后25日后，病情趨于穩定，予院外調養。

4 討論

出血轉化既可能是腦梗死的自然轉歸，也可能是溶栓、抗凝藥物的不良反應。其在亞洲人群的發生率顯著高于西方人群[3]，因此開展藥學監護更顯重要。本文報道了1例腦梗死患者入院后出現成功逆轉出血轉化并意識障礙和感染等情況的復雜病例。臨床藥師從藥物治療角度，以循證證據為依托，積極分析患者出血轉化的原因，結合患者的血壓控制、改善循環、及抗感染藥物治療，提供了積極的藥物治療意見。在腦梗死病人的藥學監護中，臨床藥師不僅要從患者自身疾病方面分析出血轉化的高危因素，也要關注藥物所致出血的風險以及活血類中成藥聯合使用后的相互作用。對于此類急重癥患者，臨床藥師通過發揮專業優勢，積極參與其藥學監護過程，保障了患者的用藥安全。