阿爾茨海默病和血管性癡呆的病理機制及相關臨床研究比較

吳佳慧 劉劍剛 李浩 韋云 劉美霞

阿爾茨海默病與血管性癡呆為老年期癡呆的兩種主要類型，隨著中國逐步進入老齡化社會，阿爾茨海默病及血管性癡呆患病人數不斷增長。阿爾茨海默病起病隱匿，早期以記憶力減退為主訴，病程漸進性加重，相較于阿爾茨海默病發病機制的復雜性及臨床特點的不可逆性，血管性癡呆發病原因則較為明確，為一系列心腦血管疾病包括缺血性、低灌注、出血性腦損傷導致的智能及認知功能障礙綜合征，故被稱為“可逆性癡呆”。然而，越來越多的證據表明，阿爾茨海默病與血管性癡呆有著相同的危險因素[1]，兩者的發病機制有一定交叉與共同之處。特別是在高齡老人中，多種疾病并存極為常見[2]。本文系統分析阿爾茨海默病及血管性癡呆在病理機制異同和臨床診療及表現的差異，以進一步明確兩者潛在共同特征。

1 病理機制比較

1.1 阿爾茨海默病的病理機制 研究表明，阿爾茨海默病作為一種緩慢進行的中樞神經系統退行性疾病，其典型的組織學病理特征為細胞外β淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）聚集形成的老年斑、神經細胞內Tau蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結,大量丟失神經元[3]，腦皮質細胞減少、皮質動脈和小動脈血管的淀粉樣變性[4]。Aβ亦與Tau蛋白的形成有關，二者常相互作用[5]。Aβ的聚集、沉積，Tau蛋白磷酸化過程的中間產物及微管解聚所致的神經毒性，都是阿爾茨海默病進展的重要環節[6]。此外，多發性微梗死、小動脈硬化及阿爾茨海默病早期出現的腦白質病變同樣是導致阿爾茨海默病的重要原因[7-10]。

1.2 血管性癡呆的病理機制 通常認為，血管性癡呆是由腦血管及相關病變導致的腦組織血流灌注障礙，引起的局部腦組織細胞損害，從而引起認知功能障礙甚至癡呆的臨床綜合征。主要病理機制包括腦梗死（多發性梗死、腔隙性梗死）、腦血管病變（尤其是小血管病變）、白質損傷及神經元損傷等[11]。各種原因引起局部組織缺血缺氧壞死致使梗死灶的發生是導致血管性癡呆最常見的病理機制。高血壓、動脈粥樣硬化及各種栓塞性疾病等是引起多發性梗死的重要病因。研究發現，腔隙性梗死、微梗死和皮質下腦白質病變等腦小血管理改變，是血管性癡呆常見類型[12]。

1.3 機制的共性 血管性癡呆患者腦內亦可見Aβ沉積，由于Aβ毒性影響神經血管內Ca2+穩態，導致血管張力失調，同時，Aβ也降低內皮一氧化氮（NO）合成并上調有效的血管收縮劑ET-1，受損的血管舒張和被動的血管收縮可協同作用于血管舒縮的中斷，導致血管自體調節減弱慢性灌注不足，并且對Aβ沉積的清除力降低，這些因素構成了Aβ在血管內沉積的惡性循環，從而影響阿爾茨海默病及血管性癡呆病程[13]。

此外，由于神經元或樹突樹連接丟失，導致腦結構和功能變化所致的海馬神經元萎縮是構成阿爾茨海默病、血管性癡呆與腦卒中后遲發性癡呆的重要病理基礎[14]。Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化過程中產生的寡聚體、突觸外NMDA受體以及含于突觸后致密區的shank蛋白，是導致突觸丟失的重要原因[15]。與此同時，大腦的慢性缺血，年齡增長及血管因素造成的長期低灌注，可引起鈣超載，進一步導致的腦內神經元、突觸的損傷或丟失，從而引發認知功能障礙甚至癡呆[16]。

氧化應激與炎癥反應均為加重阿爾茨海默病及血管性癡呆病理環節的重要因素。氧化應激可提高β分泌酶、γ分泌酶的活性，從而參與Aβ神經毒性的調節；另一方面Aβ的大量沉積及清除障礙，可促使活性氧自由基產生，并加劇氧化應激反應，如此形成惡性循環[1]。而細菌內毒素脂多糖可誘發腦內神經免疫炎癥反應，促進Tau蛋白磷酸化及Aβ生成[17-18]。

近年來研究發現，血管因素如高血壓是腦血管疾病和腦萎縮的危險因素，會增加老年期癡呆的風險[19]。此外，動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸血癥等會增加腦血管發生氧化應激和炎性反應的概率，易引起阿爾茨海默病、血管性癡呆及其他神經退行性病變。尤其中年人TG水平的升高，預示著認知正常者的大腦在20年后中會出現Aβ及Tau蛋白的病理性變化，即脂質可參與血管性癡呆及阿爾茨海默病發展的早期階段[20] 。

2 診斷和治療的比較

2.1 阿爾茨海默病的臨床診斷和治療 國際通用的阿爾茨海默病診斷標準有美國精神障礙診斷和統計手冊第四版（DSM-IV）診斷標準，國際疾病分類第10版（ICD-10）診斷標準，美國國立神經病、語言交流障礙及腦卒中-阿爾茨海默病及相關疾病學會工作組（NINCDS-ADRDA）診斷標準，以及2011年由美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會（NIN-AA）制定修改的新的阿爾茨海默病診斷標準[21]，該標準將阿爾茨海默病視為一個包括輕度認知功能障礙在內的連續的疾病過程，使其在早期識別診斷及治療上更加完善。此外，2014年國際工作組（IWG）美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會推出了新版阿爾茨海默病診斷標準（IWG-2）[22]，首次將結構MRI和氟化脫氧葡萄糖（fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography,18 F-FDG PET）作為疾病的進展標記物，并提出Aβ需與Tau蛋白聯合作為診斷標志物，同時將致病基因突變納入到診斷標志物中。基于各種診斷標準不同優缺點，臨床醫師及研究者可基于不同需要，選用不同標準。

目前國內外首選治療阿爾茨海默病的藥物為乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑，如多奈哌齊，因其可抑制顱內的AchE的降解，增加Ach神經元的活性，從而改善認知功能，故常用于阿爾茨海默病輕中度的治療；其他還包括抗氧化劑、非甾體抗炎藥、他汀類以及維生素E等藥物，但這些藥物在重度阿爾茨海默病患者中的作用仍需進一步證實[23]。阿爾茨海默病患者常伴有血管因素、腦血流量及組織耗氧量減低，可在基礎用藥的同時給予血管活血藥物（或抗氧化劑）和改善腦細胞代謝（促智劑）的藥物。早期應用傳統中藥也可明顯改善患者的學習記憶能力，延緩大腦病理進程[24]。

2.2 血管性癡呆的臨床診斷和治療 國際常用的血管性癡呆診斷標準多由阿爾茨海默病診斷標準演化而來。包括DSM-IV標準、ICD-10標準、NINDS-AIREN標準和美國加利福尼亞阿爾茨海默病診斷和治療中心（ADDTC）標準。以上4個標準均符合癡呆的診斷標準，有腦血管病變的證據，且腦血管病變與癡呆有相互因果關系[25]。對于研究者而言，可根據不同的目的及要求選擇相應診斷標準。因NINDS-AIREN標準[26]包含很可能血管性癡呆診斷標準，故在研究中應用最為廣泛。

對于血管性癡呆的一級和二級預防是血管性癡呆治療的基礎[27]。血管性癡呆的病情可隨腦血管病的好轉而改善，因此血管性癡呆的預后要好于阿爾茨海默病。血管性癡呆的治療目的在于改善主要癥狀，延緩病情進展，以及對影響認知功能的繼發因素的治療。血管性癡呆的治療藥物臨床常用有血管擴張劑（尼麥角林片）、腦代謝類藥物（奧拉西坦膠囊）、促智劑（銀杏葉片）、鈣通道阻滯劑（尼莫地平片）以及神經遞質類藥物（鹽酸多奈哌齊片）等。此外，使用定量腦電圖引導神經反饋訓練，對于阿爾茨海默病及血管性癡呆的認知能力具有一定改善作用[28]。中藥多從益氣活血角度改善患者血管內皮和血液的流動性，提高血管性癡呆患者的認知功能。

3 臨床研究比較

3.1 鏡像書寫研究 輕度的鏡像書寫在健康老年人也可見到，是由于老年人大腦的整合功能減退所致。然而，認知障礙患者常可見到鏡像書寫，其發生率及分度等級可間接反映癡呆的嚴重程度。研究發現，阿爾茨海默病及血管性癡呆兩組鏡像書寫的發生率差異無統計學意義，只是阿爾茨海默病患者發生鏡像書寫的程度較血管性癡呆患者重[29]。一項關于阿爾茨海默病患者鏡像書寫的簡要病例報告[30]中指出，33例中國阿爾茨海默病患者中17例有鏡像書寫錯誤，多表現為單個字母或數字，而完整單詞或單詞的反轉短語卻非常罕見。因此，鏡像書寫可作為阿爾茨海默病和血管性癡呆腦功能衰退的檢測方法之一。

3.2 量表表現異同 運用神經心理學量表來分析兩種疾病認知損害的不同表現形式已取得較多研究。由于血管性癡呆缺乏統一的診斷標準，因此認知量表對血管性癡呆的靈敏度和特異度較低，使得臨床研究結果具有不同差異。國內臨床研究[31-32]表明，兩者認知功能減退主要區別于記憶力、注意力和語言能力三個方面，阿爾茨海默病患者記憶力、語言及執行能力較血管性癡呆患者減退明顯，血管性癡呆患者的注意力較阿爾茨海默病患者為差。并且，阿爾茨海默病患者表現為語義貧困，即連接的語音中詞語檢索的顯著缺陷[33]；血管性癡呆患者則在情景記憶編碼和語義記憶方面的損傷較小[34]。其機制可能為：阿爾茨海默病患者腦內的情景記憶中樞即海馬受損明顯，從而導致阿爾茨海默病記憶障礙以情景記憶缺失為主[35]。而血管性癡呆多由缺血性疾病引發，病變主要發生在皮質下白質，導致該部位的神經纖維損傷，皮質下環路受損，患者常伴發局灶性神經功能障礙而出現注意力和執行功能下降[36]。

3.3 腦電圖研究 腦電圖是一種反映大腦生物電活動變化的精確的非侵入性和廉價診斷工具，可用于識別和監測疾病的進展。在阿爾茨海默病和血管性癡呆的腦電圖中均可見到δ和θ波活動增加，α和β波活動減少，且δ波的增加多發生在阿爾茨海默病及血管性癡呆的中晚期[37]，且θ波的增加被認為與認知功能下降有關[29]。不同的是，阿爾茨海默病早期可見低幅波α波活動減少，中晚期慢波的增加為其特征性表現之一，而血管性癡呆患者無論何種程度均可見α電活動。此外，國內研究發現，阿爾茨海默病及血管性癡呆患者額葉及顳葉的（θ+δ）/（α+β）值均明顯升高，若單純大腦萎縮而缺乏腦白質疏松癥和缺血灶，腦電圖出現中重度異常則進一步支持阿爾茨海默病的診斷[38-39]。

3.4 影像學研究 CT和MRI是目前臨床應用較多的檢查工具。阿爾茨海默病早期階段腦CT可能正常，血管性癡呆中可見大腦皮層、基底節區和皮層下不同程度的梗死灶。隨病情發展，在阿爾茨海默病及血管性癡呆中均可見到腦溝、腦裂、腦池增寬，腦室系統擴大，腦室周圍白質改變和腦實質的體積減少[40]。但MRI中阿爾茨海默病患者海馬萎縮（平均海馬體積減少20%～25%）是阿爾茨海默病區別于血管性癡呆的特征性改變[41]，同時，阿爾茨海默病患者顳角深度較血管性癡呆增高。

單光子發射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，SPECT）可顯示阿爾茨海默病患者額、顳、頂區局部血流量降低。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）早期可見阿爾茨海默病顳頂葉氧代謝降低和血流降低，在阿爾茨海默病晚期可出現額葉氧代謝和血流減低。而在血管性癡呆中，SPECT和PET均可顯示腦部血流灌注量和腦代謝減低。此外，18 F-FDG PET在阿爾茨海默病海馬、內側顳葉、后扣帶回、楔前葉和顳葉外側皮質中表現出典型的代謝減退，在后扣帶回皮質中見到最可靠的早期變化。血管性癡呆則表現為局灶性不對稱代謝降低。通過氫質子磁共振波譜發現，阿爾茨海默病和血管性癡呆患者均存在腦內代謝物的改變，且認知損害程度與左側海馬、扣帶回后部的氫質子磁共振波譜具有相似性[42]。

3.5 死亡原因研究 研究發現，阿爾茨海默病及血管性癡呆首位死因均為肺部感染[43]。因癡呆患者晚期生活自理能力嚴重下降，無法自主進食導致貧血、低蛋白血癥等營養不良發生，甚至由于吞咽障礙而易發嗆食，加之長期臥床，更容易引發感染，尤其是肺部感染。同時心臟性猝死、腦血管意外亦為導致兩者死亡的重要原因[44]。此外，多器官功能衰竭也是阿爾茨海默病及血管性癡呆死亡的原因之一[45]，這可能與癡呆晚期患者免疫功能低下、電解質紊亂、精神障礙相關及營養不良狀態有關。研究發現阿爾茨海默病及血管性癡呆出現營養不良的原因各不相同，阿爾茨海默病患者晚期由于認知力下降常出現不知饑餓、忘記進食、拒食、自主進食意愿下降、進食困難等更易引起營養不良，而血管性癡呆患者出現營養不良的原因主要為吞咽功能障礙。

4 小結

綜上，血管類因素、氧化應激、炎癥反應等均可造成Aβ在腦血管壁沉積、膽堿能神經元及海馬神經元的損傷，導致阿爾茨海默病與血管性癡呆。其中血管性腦損傷與阿爾茨海默病同為65歲以上老年人癡呆的最常見病因[46]。來自體外和流行病學研究的累積數據突出顯示了阿爾茨海默病的血管因素，并提出其不僅是治療血管性癡呆首選，最終也可成為治療阿爾茨海默病一級預防的希望[47]。雖當阿爾茨海默病患者混有血管性致病因素表現為混合性癡呆時，與血管性癡呆更難鑒別，但阿爾茨海默病早期以記憶力減退為主訴，且在語言上表現為以連接詞表達減少的語言貧困，血管性癡呆則常因反復腦梗死后出現認知障礙，并伴發局灶性神經功能障礙，以執行功能障礙為主，兩者可滋鑒別。因此，對兩種疾病的早發現、早治療是臨床面臨的極具挑戰性任務，不僅需要先進的檢查設備輔助，也需要家屬的全力配合。