代謝綜合征與男性不育*

劉 琳 李 濤 李發敏子 趙小東 馬鵬程綜述 張學紅審校

1.蘭州大學第一醫院生殖醫學專科醫院（甘肅蘭州 730000）；2.甘肅省生殖醫學與胚胎重點實驗室；3.蘭州大學

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是人體蛋白質、脂肪、碳水化合物等代謝紊亂異常聚集的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群。自1936年Reaven第一次提出了“胰島素抵抗”的概念[1]，到1997年Alberti等對MS組分進行了細化[2]，MS就一直與中心性肥胖、糖尿病、高血壓、血脂障礙等諸多疾病息息相關。本文將從肥胖、糖尿病、高血壓、血脂障礙這四個方面對男性不育的影響做一綜述。

一、肥胖和男性不育

按照WHO劃分標準，體質量指數（BMI）大于30認為肥胖。研究表明肥胖對男性性腺功能有負面影響，可能導致男性不育[3]。Leisegang等人[4]的研究發現高BMI對輔助生殖的成功有著負面作用。機體肥胖主要是從以下3個方面影響男性生育能力，導致性腺功能減退，精子生成及活力下降。

（一）肥胖導致男性不育的可能機制

1.肥胖患者體內激素水平改變 肥胖對男性不育的影響主要體現在下丘腦－垂體－性腺（HPG）生殖軸的功能障礙所致體內激素水平的改變，如睪酮、雌二酮、促性腺激素、瘦素以及抑制素B等，其中睪酮和瘦素的作用最為突出。

低水平的睪酮與男性生育力低下緊密聯系[5-10]。Fui等[6]通過對314名亞洲男性的研究發現肥胖者的體內總睪酮及游離睪酮水平均低于正常體重男性。有人提出，肥胖男性體內白色脂肪組織高水平芳香化酶P450的反饋作用導致體內睪酮和雌激素相對比例改變，從而影響精子發生[7]。除睪酮外，瘦素也對男性的生殖功能起著重要的作用。Farooq等人[8]通過統計發現，患有不育的肥胖男性的血清瘦素水平較同齡肥胖男性顯著升高，并提出BMI可能與血清瘦素水平負相關。這提示著肥胖男性生育力低可能與體內血清低瘦素水平相關。瘦素對正常男性生育能力的影響可能在以下兩方面：其一，瘦素作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）反饋調節多種激素的分泌，尤其以睪酮水平的調節最為重要[9]；其二，瘦素分泌增加直接破壞睪丸間質細胞，影響精子生成及精子功能[10]。

2.氧化應激狀態 目前普遍認為，機體氧化應激狀態與男性不育有著緊密聯系，可能是通過活性氧（Reactive oxygen substance,ROS）的水平來影響生育參數。ROS對精子的損傷機制主要集中在降低精子運動能力和誘導精子DNA損傷兩個方面。

Benedetti等人[11]發現肥胖男性伴有不孕的患者脂質氧化產物丙二醛（MDA）顯著累積，明顯高于正常男性的水平。MDA是肥胖過氧化的標志，這提示著肥胖男性患者體內ROS水平高。精子線粒體膜含有不飽和脂肪酸，脂質過氧化反應可破壞質膜結構，影響精子膜流動性。另外，精液中高水平的ROS還可能引發其他生殖疾病。Agarwal等[12]提出畸形精子癥的發生可能與精液ROS的產生過量直接相關。此外，體內高水平的ROS會引起精子染色體及DNA損傷。白雙勇發現[13]，肥胖伴有不育的男性患者精漿中游離脂肪酸（FFA）增高，機體氧化應激產生ROS增加，可能會導致精子染色質完整性下降。Marian Valko等[14]認為高水平的ROS可能與DNA單鏈的形成和雙鏈的斷裂有關。Lobascio等對高水平ROS影響DNA完整性持有相同觀點，但他認為白細胞所產生的ROS并不是導致精子DNA損傷的唯一的因素[15]。上述觀點都提示著過量的ROS產生會對精子質量和功能產生負面影響。

3.精漿鋅水平異常 最近有學者提出肥胖可能引起精漿中鋅及鋅-ɑ2糖蛋白（ZAG）代謝紊亂，影響精液質量[16]。精液微環境改變以致精液質量下降。肥胖男性精漿內鋅水平顯著增高，ZAG顯著上升。ZAG作為脂肪因子參與局部脂肪的調節，影響脂類代謝。精漿鋅能抑制精子的酵解過程，影響精子活力。此外，有學者提出精漿ZAG與血清睪酮的水平負相關，可能與男性不育相關[17]。

二、糖尿病（DM）與男性不育

糖尿病(DM)是一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，主要由胰腺B細胞胰島素分泌不足和(或)胰島素作用的絕對或相對缺乏引起，其并發癥之一為男性不育。年輕人中糖尿病患病率的增加是一個令人嚴重關切的問題，因為它會對男性在其最佳生育年齡期間的生殖功能造成負面影響[18]。

（一）DM與男性性腺功能

1.DM與下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)Iranmanesh[19]等比較57名健康男性攝入相同量的葡萄糖和水后促黃體生成素（LH）和睪酮（T）的分泌量差異，結果顯示當健康男性出現急性的高血糖水平時，LH的脈沖產生將受到抑制，同時T的基礎分泌量也會降低。Morelli等[20]進一步研究發現，高血糖水平可對神經元GnRH基因及其蛋白質的表達造成負面影響，從而對GnRH神經元產生抑制作用，導致LH脈沖頻率減少、T基礎分泌量降低。這些研究表明了男性HPG軸的正常生理功能可能受高血糖的影響。通常認為，較低的促性腺激素水平是性腺功能減退的主要表現之一，在Dandona[21]等人的研究中，DM患者性腺機能減退的患病率達到25%～40%；另一項研究[22]顯示，DM男性患者群體中T水平下降率甚至可達51%，盡管如此，單純由內分泌導致的男性不育并不常見，僅有2%精液異常的患者由于原發性內分泌缺陷沿HPG軸導致性腺功能減退而造成男性不育[23]。

2.DM與睪丸組織損傷 雄性睪丸形態的完整性對其正常功能至關重要，其中睪丸重量，睪酮水平和精子數量是反映雄性動物生殖功能的重要參數，而DM可通過減少曲細精管的大小以及精原細胞，精母細胞和精子細胞的變性和空泡形成，誘發了曲細精管的惡性組織病理學改變；除此之外，高血糖還會引起線粒體葡萄糖氧化的增加，向生殖細胞（生精細胞和支持細胞）內釋放大量的超氧化物和自由基使其表現出嚴重的細胞器氧化損傷，導致睪丸組織病變[24]，繼而影響男性正常生殖功能。

（二）DM與精液質量

越來越多的研究顯示，除了內分泌效應之外，精液質量的改變也成為DM影響男性生育力的主要原因之一[25]。研究人員發現DM患者相對正常男性，精液中精子濃度、精子總數以及精子總活動率均有所降低[26]，而精液液化時間增加[27]，提示DM可能會通過減少精子的生成、降低精子總活動率，提高液化時間而影響男性正常的生育功能。

對于精子形態，國內研究認為DM不會對其造成顯著影響[26]，但 Condorelli等[25]將樣本分為 3組（T1DM組、T2DM組以及對照組）通過實驗發現DM（T1DM與T2DM）組正常精子比率較對照組低；除此之外，他們還發現T2DM患者的過氧化物酶陽性白細胞濃度顯著高于T1DM和正常對照組，而男性不育癥患者精液過氧化物酶陽性白細胞濃度升高將對精液及精子質量產生負面影響[28]；此外，與其他兩組相比，T2DM患者的精子DNA碎片率（DFI）更高，差異顯著；并且T2DM患者精液中脂質過氧化（lipoperoxidation LP）程度顯著高于其他兩組；DM兩組線粒體超氧化物濃度均高于對照組。而增高的氧化應激是精子DNA斷裂的主要原因[29]，這將使不育男性進行體外受精（IVF）或卵胞漿內單精子注射（ICSI）時其配偶更難受孕[30]。

（三）DM與射精功能異常

陰莖勃起功能障礙（ED）的定義為不能達到或維持勃起以進行滿意的性生活。ED是T2DM患者常見的并發癥之一，根據國外報道，T2DM患者ED發病率大約在60%～78%之間，并隨年齡和病程的增長而明顯增加，發生率比非糖尿病患者高3倍，且發生平均時間早10年，糖尿病性ED患者比普通ED患者癥狀更為嚴重[24]。近年來研究人員對DM引起ED的機制做了大量研究，發現在DM患者中ED的發展主要是血管和神經的因素。有研究表明DM發病過程產生的中糖基化終末產物(AGEs)與膠原形成共價鍵，導致血管壁增厚，彈性下降，從而導致海綿體組織功能障礙[31]。除此之外，50%～75%的糖尿病男性患者也報告有逆行射精，早泄，性欲下降和性成熟延遲[32]。

三、高血壓與男性不育

根據WHO標準，高血壓是指收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，是心血管疾病的主要危險因素。高血壓是ED的一個公認危險因素，它與ED的發生密切相關[33]，但高血壓對男性生育能力的其他影響，相關研究依然匱乏。Svartberg等[34]的研究發現，高血壓患者總睪酮水平與收縮壓之間呈負相關，但其中具體的機制仍不明確。Muciaccia等[35]研究發現，與正常男性相比，一部分高血壓患者出現了較高水平的凝聚素（可能是形態異常精子的標志物），或提示高血壓影響精子的可能機制。此外，Guo等人[36]的研究表明，同正常男性相比，高血壓男性精液體積、總精子數、總活動精子數減少，精子活力顯著下降，但Cazzaniga等[37]卻得到了完全相反的結論，表明高血壓與男性精液參數之間的明確影響還需要研究人員進一步探索。

四、血脂障礙與男性不育

血脂障礙是導致代謝綜合征患者不育的另一重要因素。代謝綜合征患者表現癥狀之一為血清總膽固醇（TC）水平異常，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，而空腹甘油三酯（TG）高于正常水平。越來越多的文獻指出，血脂障礙表現出的癥狀越多，對男性生育功能的影響就越嚴重。

有學者提出血脂障礙的相關疾病是通過提高睪丸局部機體氧化應激水平來影響男性生育能力[38]。動物實驗表明，高脂飲食的小鼠較正常飲食對照組出現了精液參數的改變及異常，生育功能也有所下降[39]。高膽固醇飲食導致血清FFA增加，線粒體ROS產生增多，繼而誘發精子DNA損傷及精液參數的改變。Erdemir等[39]的實驗表明血脂異常與生精小管異常形態的相關性。Shalaby等[40]的研究顯示，高脂飲食的小鼠較正常飲食對照組，精細胞計數下降、精子運動能力下降，精子畸形率增加，同時伴有生育功能的下降。高膽固醇飲食使血清FFA增加誘使線粒體ROS產生增多，導致精子DNA損傷及精液參數改變。Kim等[41]認為血脂質代謝紊亂會影響附睪的精子發生及成熟過程。

此外，血脂障礙及動脈粥樣硬化（AS）與男性ED發病緊密相關。血脂障礙患者異常的脂質比例，尤其以低密度脂蛋白顆粒的增多，為心血管疾病如AS的病變基礎[42]。一方面，血清中高水平的脂質氧化物破壞內皮細胞完整性，內皮細胞功能異常導致ED[43]。另一方面，血脂障礙誘發AS造成陰莖局部血流減少，同時脂質沉積導致平滑肌增生，造成陰莖舒縮功能異常致使ED發生[44]。

五、研究展望

代謝綜合征是人體蛋白質，脂肪，碳水化合物等代謝紊亂異常聚集的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群。隨著社會經濟的發展，居民生活水平的提高，越來越多的人出現了肥胖、血糖異常等代謝障礙，并且有明顯年輕化的趨勢，這將對最佳生育年齡男性的生育能力造成負面影響。近年來的研究發現，代謝綜合征及其組成成分對男性下丘腦-垂體-性腺軸的正常功能有著明顯改變；不僅如此，代謝綜合征還通過干預精子的生成、降低精子的活力、提高機體氧化應激水平使精子DNA碎片化程度上升，從而顯著降低精液質量；此外，代謝綜合征的多個組成部分還會誘發男性勃起功能障礙，這些都會對男性生殖健康有著巨大影響。本文就近期代謝綜合征對男性不育的相關影響進行了總結和概述，認為代謝綜合征通過多種途徑顯著影響男性健康生殖功能，這對男性不育的預防有著積極的指導意義，但其各個成分的具體作用機制仍需研究人員進一步探索。