中西藥聯(lián)合治療早泄合并輕中度勃起功能障礙的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究

王 彬 張志超 李宏軍 王傳航 賈玉森 李 霄 鮑丙豪 代恒恒 李海松*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院男科；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院男科中心；3.北京協(xié)和醫(yī)院男科；4.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院男科；5.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院泌尿男科

早泄（premature ejaculation，PE）是指在性生活中，持久或反復(fù)地插入陰道不足1 min即射精、癥狀持續(xù)超過(guò)6個(gè)月、對(duì)患者造成明確困擾并且不能被其他原因更好解釋的一種疾病[1]。有研究表明約25%～40%的男性在一生中受到早泄的困擾[2-5]，是發(fā)病率最高的射精功能障礙類疾病。

對(duì)于PE患者來(lái)說(shuō)，其共病現(xiàn)象較為明顯，有資料顯示PE患者中合并抑郁的患病率約為19.6%，合并焦慮的患病率約為30.1%[6]，PE的基礎(chǔ)上合并勃起功能障礙 （erect ile dy-sfunction，ED）的患病率約為37.13%[7]。

目前來(lái)說(shuō)關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制研究尚未明確，在臨床治療上主要以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，其中包括心理治療、行為療法、藥物治療以及手術(shù)治療。目前選擇性的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)已經(jīng)成為治療PE的首選藥物，而其中鹽酸達(dá)泊西汀則是世界上第一個(gè)專門用于治療PE的藥物，其治療PE的療效及安全性已被多個(gè)大型國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究所證實(shí)[8-12]，有數(shù)據(jù)顯示鹽酸達(dá)泊西汀治療PE有效率約為61.8%，枸櫞酸西地那非在治療ED的臨床總有效率為80.8%同時(shí)也可在一定程度上延長(zhǎng)PE患者（IELT）[13]，烏靈膠囊在治療輕中度抑郁癥中有效率達(dá)到的陰道內(nèi)射精潛伏期68.3%[14-16]。

為了解枸櫞酸西地那非、鹽酸達(dá)泊西汀和烏靈膠囊聯(lián)合運(yùn)用治療PE合并輕中度ED的有效性及安全性，我們?cè)O(shè)計(jì)了多中心臨床試驗(yàn)觀察枸櫞酸西地那非、鹽酸達(dá)泊西汀和烏靈膠囊聯(lián)合運(yùn)用治療PE合并輕中度ED的臨床療效，現(xiàn)將臨床資料報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2018年3月～2018年5月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院男科、北京大學(xué)第一醫(yī)院男科中心、北京協(xié)和醫(yī)院男科、中日友好醫(yī)院男科以及北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院泌尿男科門診連續(xù)就診的PE合并輕中度ED的患者140例。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、治療組各70例。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

符合所有標(biāo)準(zhǔn)的患者可納入本次研究。入選標(biāo)準(zhǔn)（1）符合 PE 合并輕中度 ED 診斷標(biāo)準(zhǔn)[17-18]；（2）18 歲以上有固定性伴侶，且可保證規(guī)律性生活 （至少6次/4周）的健康男性；（3）無(wú)藥物濫用史或依賴史；（4）患者了解并自愿簽署知情同意書。

早泄診斷：（1）從初次性交開始，射精通常在插入陰道 2min（120s）以內(nèi)；（2）無(wú)法延遲／控制所有或者幾乎所有的陰道插入后射精；（3）產(chǎn)生消極后果：如煩惱、苦惱、挫敗感、避免性接觸等；輕中度勃起功能障礙診斷：國(guó)際勃起功能問(wèn)卷調(diào)查表-5(IIEF-5)評(píng)分在8～21分。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患者將被排除。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心肺功能障礙；（2）由吸毒、藥物濫用史引起的PE；（3）生殖系統(tǒng)炎癥、包皮過(guò)長(zhǎng)、性伴侶功能障礙；（4）性交次數(shù)＜6次/4周；（5）入組前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)性激素類、精神類藥物治療，尤其是SSRIs類抗抑郁制劑/或貫葉連翹提取物；（6）過(guò)敏體質(zhì)，或精神疾患；（7）未婚，或無(wú)固定性伴侶。

四、研究方法

在兩組都給予心理療法、性生活指導(dǎo)，平時(shí)勞逸結(jié)合，注意鍛煉身體，增強(qiáng)體質(zhì)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予枸櫞酸西地那非50mg（輝瑞公司，規(guī)格：100mg），每周1～2 次；口服烏靈膠囊（佐力產(chǎn)品，規(guī)格：0.33g）3 粒，3次/d；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸達(dá)泊西汀治療，每次性交前2h口服鹽酸達(dá)泊西汀 （Janssen-Cilag S.P.A.，規(guī)格：30mg）30mg/次，每周 1～2次。

治療周期，兩組均治療4周，治療期間不允許自行服用其他與治療相關(guān)的藥物。

治療前后分別評(píng)估兩組患者的IIEF-5評(píng)分、IELT（秒表計(jì)時(shí)）、早泄診斷量表PEDT評(píng)分。并運(yùn)用PHQ-9、GAD-7量表對(duì)患者治療前后的抑郁、焦慮程度進(jìn)行評(píng)估。兩組之間進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)比。觀察并記錄治療期間兩組患者陰莖或全身出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義，采用重復(fù)資料的方差分析檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

結(jié) 果

共納入140例PE合并輕中度ED患者，對(duì)照組和治療組各70例，對(duì)照組年齡 21～64歲，平均(42.68±11.02)歲；治療組年齡 20～65 歲，平均(42.18±11.64)歲。對(duì)照組病史 0.6～3.2 年，平均（1.3±0.5）年；治療組病史0.5～3.4 年，平均（1.2±0.6）年。 兩組患者在年齡、病程方面相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，兩組資料具有可比性。治療中對(duì)照組脫落3例，治療組脫落2例，原因均為失訪，最終共得135例有效病例，其中對(duì)照組67例，治療組68例。

一、主要有效性指標(biāo)

（一）兩組患者治療前后IELT評(píng)分比較

治療4周后兩組IELT與治療前相比均明顯改善（P＜0.05)；治療組較對(duì)照組可以更明顯地延長(zhǎng)患者IELT（P＜0.05，見表 1）

（二）兩組患者治療前后IIEF-5評(píng)分比較

治療4周后兩組IIEF-5評(píng)分與治療前相比均明顯改善（P＜0.05)；治療組和對(duì)照組相比，差異無(wú)顯著意義（P＞0.05,見表 1）

（三）兩組患者治療前后PEDT評(píng)分比較

治療4周后兩組PEDT評(píng)分與治療前相比均明顯下降（P＜0.05)；治療組較對(duì)照組可以更好地降低PEDT評(píng)分（P＜0.05，見表 1）

（四）兩組患者治療前后PHQ-9評(píng)分比較

治療4周后兩組PHQ-9評(píng)分與治療前相比均明顯下降（P＜0.05)；治療組較對(duì)照組，可更好地降低PHQ-9評(píng)分（P＜0.05，見表 2）

表1 兩組患者治療前后IELT、IIEF-5和PEDT評(píng)分比較（x±s）

（五）兩組患者治療前后GAD-7評(píng)分比較

治療4周后兩組GAD-7評(píng)分與治療前相比均明顯改善（P＜0.05)；治療組較對(duì)照組可以更好地改善患者GAD-7 評(píng)分（P＜0.05，見表 2）

（六）兩組患者不良反應(yīng)

對(duì)照組頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.0%；治療組背部肌肉酸痛1例，頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.4%；上述兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)均為輕度，可耐受，自行緩解，均未做特殊處理。

表2 兩組患者治療前后PHQ-9和GAD-7評(píng)分比較

討 論

射精是一個(gè)較為復(fù)雜的生理過(guò)程，一次正常的射精過(guò)程主要由大腦射精中樞和脊髓射精中樞所調(diào)控，需要交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及外周附屬的性腺以及相應(yīng)管腔的配合，雖然射精的神經(jīng)反射機(jī)制已經(jīng)研究的較為清楚，但是導(dǎo)致射精障礙的病理反射機(jī)制的研究尚處于探索階段，國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界尚未達(dá)成統(tǒng)一的、公認(rèn)的共識(shí)，在臨床治療上亦無(wú)特效藥物可供使用，這給男科醫(yī)生治療PE帶來(lái)了一定難度。

鹽酸達(dá)泊西汀是目前國(guó)內(nèi)唯一被批準(zhǔn)用于治療PE的藥物，屬于按需服用類SSRIs藥物。作為一種按需口服的藥物，其具有吸收快、起效快、半衰期短、在體內(nèi)清除迅速和可避免蓄積等特點(diǎn)。

作為按需服用類的SSRIs，鹽酸達(dá)泊西汀通過(guò)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，有效抑制突觸前膜5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，激活突觸后膜5-HT2c和5-HT1a受體，提高射精閾值，從而達(dá)到延遲射精的作用[19]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也表明，鹽酸達(dá)泊西汀治療PE有效[20-21]。

以枸櫞酸西地那非為代表的5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)作為治療ED的一線藥物，對(duì)于治療ED有良好的效果，同時(shí)安全性也得到廣泛的認(rèn)證。在2017版歐洲性功能障礙指南中指出目前僅有一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了PDE5i(西地那非)治療PE的療效。結(jié)果顯示,應(yīng)用西地那非后，雖然患者IELT并沒(méi)有延長(zhǎng),但患者的信心，對(duì)射精控制和整體的滿意度都有所增加，緩解了焦慮，減少了射精后第二次勃起的時(shí)間。在多個(gè)開放性研究結(jié)果提示,西地那非聯(lián)合SSRIs效果較單用SSRIs更好[22-23]。

烏靈膠囊其成分為烏靈菌粉，主要含腺苷、多糖、γ氨基丁酸、色氨酸等19種氨基酸及多種維生素及微量元素等,具有養(yǎng)心安神作用，有研究表明其不僅對(duì)于輕中度抑郁癥的治療有療效且能有效改善這類患者相應(yīng)的中醫(yī)癥候[24]。

李海松教授認(rèn)為PE的基本病機(jī)是虛實(shí)夾雜，虛者儀腎陰虛火旺為主，實(shí)者以濕熱下注，腎虛不固，熱擾精室為主。同時(shí)，亦有肝郁、心脾兩虛等兼夾證候交錯(cuò)其中，治療中應(yīng)以滋陰清熱為基本法，兼以疏肝、健脾、利濕等法。李海松教授從中醫(yī)角度看待SSRIs類藥物，認(rèn)為其性寒涼，具有鎮(zhèn)靜、固攝的功效，雖然SSRIs對(duì)PE臨床療效確切，但是臨床用藥時(shí)應(yīng)注意減輕此類藥物對(duì)性欲、勃起功能等的不良影響。同時(shí)，李海松教授[25-26]提出了“陰莖中風(fēng)”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為血瘀是ED的中醫(yī)核心病機(jī)，治療當(dāng)以活血為法，認(rèn)為西地那非類似于強(qiáng)效活血藥物，在治療中可以當(dāng)作一味中藥來(lái)運(yùn)用。

同時(shí)，目前在臨床上，男科醫(yī)生所面對(duì)的PE患者中單純性PE患者所占比例較少，更多的PE患者往往合并ED以及焦慮抑郁等心身疾病[6-7]，目前臨床治療PE，需要先保證患者的勃起功能。李海松教授結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，提出鹽酸達(dá)泊西汀聯(lián)合枸櫞酸西地那非和烏靈膠囊的早泄治療“雞尾酒療法”，從多個(gè)角度著手：針對(duì)于ED和PE同時(shí)應(yīng)用PDE5i枸櫞酸西地那非和按需服用類SSRIS藥物鹽酸達(dá)泊西汀，并運(yùn)用烏靈膠囊應(yīng)對(duì)患者的焦慮抑郁情緒。

本次研究結(jié)果表明：治療組與對(duì)照組在IIEF-5評(píng)分改善方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0,05，治療組較對(duì)照組在IELT、PEDT評(píng)分改善方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05，提示在有效改善勃起功能的同時(shí)加入達(dá)泊西汀可以更好地改善患者早泄癥狀。此外，治療組IELT時(shí)間經(jīng)4周治療后，較治療前延長(zhǎng)4倍左右，較以往文獻(xiàn)報(bào)道的30mg達(dá)泊西汀口服延長(zhǎng)患者IELT2倍左右[27-28]，效果更明顯，這可能與聯(lián)合烏靈膠囊、西地那非有關(guān)，提示雞尾酒療法在改善患者早泄癥狀方面更為顯著。對(duì)照組頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.0%；治療組背部肌肉酸痛1例，頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.4%；上述兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)均為輕度，可耐受，自行緩解，均未做特殊處理。提示中西藥聯(lián)合使用的雞尾酒療法安全性較好。綜上我們可以得出如下結(jié)論：鹽酸達(dá)泊西汀聯(lián)合枸櫞酸西地那非和烏靈膠囊治療PE合并輕中度ED，可以安全有效地改善患者勃起功能，并進(jìn)一步改善患者IELT以及緩解其焦慮抑郁情緒。

本研究方案以口服藥物治療為主，操作簡(jiǎn)便，并且體現(xiàn)了中醫(yī)診療思維，與現(xiàn)代PE合并ED的綜合治療的認(rèn)識(shí)相一致。但本次研究療程為4周，對(duì)于其長(zhǎng)期療效與安全性的評(píng)估，有待于更深入的研究。后續(xù)需要完善的工作應(yīng)圍繞擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)治療周期、進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪為主，以求關(guān)注該方案的遠(yuǎn)期療效。