一例由于藥物相互作用致伏立康唑相關高鉀血癥的病例分析

鄧震亭

（天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津市，300381）

高鉀血癥是指血清鉀濃度＞5.5mmol/L的一種病理生理狀態，持續嚴重高鉀血癥對機體有很大危害，甚至威脅生命[1]。出現高鉀血癥需迅速對癥處理并明確誘因，其中由藥物原因導致的高鉀血癥也占有相當的比例。藥源性高鉀血癥是指由于藥物作用導致鉀排泄減少或細胞內外鉀分布異常，細胞內鉀向細胞外轉移，或口服或注射含鉀多的藥物，從而使血清鉀＞5.5 mmol/L[2]。可致高鉀血癥的藥物多見于心血管藥物，其次是免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、復方氨基酸等[3]。伏立康唑是目前廣泛應用于臨床的一類抗真菌藥物，其常見不良反應包括肝功能損傷、視物模糊、發熱、皮疹等。對電解質影響的不良反應較少報道，說明書中提到低鉀血癥為常見不良反應，高鉀血癥提及但未注明具體發生率。本文所論述的這一病例，為臨床藥師全程參與，對可能產生相互作用的幾種藥物進行鑒別使用，但仍因藥物相互作用而發生了伏立康唑相關性高鉀血癥，對于本病例的分析可為臨床安全用藥提供參考。

1 病史摘要

患者史某，女，78歲，身高：158cm，體重：39kg，BMI：15.62kg/m2。主因“間斷發熱5日，伴嘔吐2日”入院，患者于5日前無明顯誘因出現發熱，體溫最高達38.5℃，偶有咳嗽咳痰，痰咳不出，無寒戰、暈厥、抽搐。入院前曾先后給予克林霉素、氨曲南抗感染治療，具體用量不詳，未見明顯好轉。2日前患者出現嘔吐，為胃內容物，入院當日患者再次出現發熱癥狀，由急診收入我科治療。入科時患者神志不清，精神弱，呼吸較平穩，偶發咳嗽，喉間痰鳴，偶有嘔吐，嘔吐物為胃內容物，發熱已退，大便不暢。既往腦梗死病史10余年，間斷發作4次，未規律服藥；冠心病史3年余，平素口服硝酸異山梨酯片40mg tid；慢性心力衰竭病史2年余，平素口服螺內酯片20mg qd，地高辛片0.125mg qd，呋塞米片20mg，隔日1次；反流性食管炎5年，平素服用奧美拉唑10mg qd。否認食物藥物過敏史。

體格檢查：

體 溫：38.1 ℃， 心 率：58次/分，BP：102/53mmHg，SPO2：95%，兩肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。心音強弱不等，律絕對不齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。雙下肢無水腫。生理反射存在，雙側巴氏征陽性。

輔助檢查：

血常規：白細胞數12.39×109/L，中性粒細胞百分比92.70%，降鈣素原檢測PCT-定量：0.26ng/ml（＜0.05ng/ml為正常值），血氣分析：二氧化碳分壓27.40mmHg，酸堿度7.48，氧分壓62.00mmHg，實測氧飽和度93.40%；急癥七項：鈉122.90mmol/L，氯90.40mmol/L，鉀4.40mmol/L。

胸部高清螺旋CT示：1.兩肺炎癥、兩肺間質性改變；2.兩肺支氣管炎；3.兩肺下葉部分支氣管擴張。

入院診斷：1.肺炎；2.腦梗死后遺癥；3.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；4.反流性食管炎；5.電解質紊亂。

2 治療過程

患者入院后給予注射用美羅培南1g q8h靜脈滴注抗感染治療；注射用泮托拉唑鈉40mg qd靜脈滴注保護胃黏膜，預防應激性潰瘍；鹽酸氨溴索葡萄糖注射液、吸入用乙酰半胱氨酸溶液止咳化痰；地高辛片、螺內酯片改善心功能；乳果糖口服溶液改善便秘；口服藥物均為胃管注入（胃管為院外帶入）。入院第2日，患者體溫正常，血常規：白細胞數11.35×109/L，中性粒細胞百分比89.80%，較前稍有回落，血清鉀3.70mmol/L。患者臨床癥狀穩定，停用注射用泮托拉唑鈉，改為口服劑型。藥師建議：因泮托拉唑腸溶片用水溶解會破壞腸溶劑型，故選擇微丸劑型可以水溶的奧美拉唑鎂腸溶片20mg胃管注入，醫生采納建議。入院第4日，患者體溫不高，血常規：白細胞數7.89×109/L，中性粒細胞百分比65.80%，降鈣素原＜0.05ng/ml，提示感染較前好轉。痰培養及咽拭子回報均為光滑球擬假絲酵母菌，對兩性霉素B、伏立康唑敏感，其余耐藥。血清鉀4.40mmol/L。考慮患者目前臨床癥狀穩定，感染相關指標較前好轉，評價美羅培南抗感染治療有效，故未依據藥敏結果調整方案，繼觀。入院第6日，患者體溫出現間斷升高，體溫最高37.5℃，白細胞數7.89×109/L，中性粒細胞百分比65.80%，由于患者痰多，故予加強氣道管理，繼續目前抗感染治療方案，監測患者體溫及生命體征。入院第7日，患者體溫：38.1℃，白細胞數10.03×109/L，中性粒細胞百分比82.30%，均較前升高，提示感染加重，綜合評估患者的抗生素暴露史及之前痰培養結果，結合目前感染加重的情況，加用伏立康唑0.2g q12h靜脈滴注。血清鉀5.30mmol/L，提示偏高，繼觀。入院第9日，患者體溫：37.1℃，白細胞數6.39×109/L，中性粒細胞百分比71.80%，提示感染較前好轉。血清鉀5.30mmol/L，提示仍然偏高。藥師審核患者運行醫囑，螺內酯片、伏立康唑片說明書中均有血鉀升高的不良反應，其余藥物沒有。經檢索文獻，伏立康唑導致的血鉀升高，較少有報道[4]，且目前對于光滑假絲酵母菌的療程不足，故臨床藥師建議停用螺內酯片，動態監測血鉀，醫生采納建議。入院第10日，患者體溫正常，白細胞數5.98×109/L，中性粒細胞百分比69.70%，提示抗感染有效。血清鉀6.70mmol/L，提示高鉀血癥，給予對癥治療：葡萄糖酸鈣注射液1g靜脈推注、10%葡萄糖注射液500ml +胰島素注射液12IU靜脈滴注、碳酸氫鈉注射液150ml靜脈滴注、呋塞米注射液20mg靜脈推注，經治復測血清鉀：5.30mmol/L，仍處于正常值高限。藥師再次檢索文獻[5]，伏立康唑引起的高鉀血癥大多由于合并使用存在相互作用的藥物，其中提到奧美拉唑，建議綜合評估患者消化道出血風險，可停用奧美拉唑腸溶片，如必須使用可調整為注射用泮托拉唑，因泮托拉唑在雖肝內代謝，但對P450酶不產生誘導或抑制作用[6]，是PPI中藥物相互作用最小的一個品種，醫生采納建議，調整為注射用泮托拉唑。入院第11日，患者復測血清鉀：5.3mmol/L，較前明顯下降，但仍處于正常值高限。有文獻報道[4]，泮托拉唑與伏立康唑聯用有導致器官損害的報道，臨床藥師再次評估患者消化道出血風險，認為可停用PPI，故建議醫生停用注射用泮托拉唑，醫生采納建議。入院第12日，患者復測血清鉀：4.8mmol/L，當日患者由ICU轉入普通病房，后追蹤患者血鉀，未再出現異常。

3 分析與討論

3.1 伏立康唑的不良反應檢索

檢索中國知網最近10年的文獻，伏立康唑不良反應的報道如下[5]：共篩選出24 篇報道伏立康唑ADR/ADE的文獻，涉及31個病例，其中20例（占64.52%）均合并使用1 種以上藥物，懷疑由伏立康唑與其他藥物合用引起不良反應的病例有8例，涉及藥物包括精蛋白生物合成人胰島素注射液、他克莫司、奧美拉唑、環孢素、泮托拉唑。伏立康唑導致的ADR/ADE可 累及人體多個系統和器官，臨床反應復雜多樣，其中例數最多的是神經系統癥狀，共15例，涉及高鉀血癥的為2例，均是由于合并使用其他藥物出現的，具體藥物不詳。

3.2 藥物相互作用導致高血鉀的機制

國外多項伏立康唑治療藥物監測的研究提示伏立康唑治療效果和患者血藥濃度具有明顯相關性。有研究顯示，伏立康唑治療濃度大于4.8μg/ml時更容易發生藥物不良反應[7]。伏立康唑體內代謝呈非線性藥代動力學特征，經細胞色素P450酶代謝，并且其主要代謝酶CYP2C19 具有基因多態性，導致不同基因型患者使用相同劑量伏立康唑后血藥濃度有差異，可能引起藥物不良反應增多或者治療效果不佳[8]。

伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，此3種酶的底物、誘導劑和抑制劑均可對伏立康唑的血藥濃度產生影響。酶誘導劑可提高CYP 酶活性，增加藥物轉運體的表達，降低伏立康唑血藥濃度。酶抑制劑則相反，可降低CYP酶活性，抑制藥物轉運體表達等，升高伏立康唑血藥濃度[9]。奧美拉唑為CYP3A4底物，同時還是CYP2C19抑制劑和CYP2C19底物，當奧美拉唑與伏立康唑合用時，奧美拉唑的血藥峰濃度和受試者工作特征曲線的曲線下面積分別增高116%和280%，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和4l%（伏立康唑說明書）。有研究顯示，伏立康唑高的藥物暴露量則可增加藥物不良反應，如視覺障礙、轉氨酶升高、中樞神經系統障礙以及電解質紊亂等[10]。

泮托拉唑雖然也通過CYP2C19和CYP3A4代謝，但與奧美拉唑不同，與這兩個酶的親和力不高，存在Ⅱ相代謝的途徑，且在代謝中有一個轉硫基作用。相關文獻[4]認為是由于泮托拉唑的肝臟藥物代謝酶抑制作用導致伏立康唑的血藥濃度急劇升高，從而誘發不良反應的發生。

本案例中，雖然調整奧美拉唑為泮托拉唑血鉀有明顯的下降，但仍舊處于正常值高限，故需考慮泮托拉唑亦可能導致伏立康唑血藥濃度的增加，從而加重高鉀血癥的不良反應，綜合評估患者基礎疾病及治療情況，停用泮托拉唑后血鉀恢復正常。

3.3 藥源性高鉀血癥的處理[11]

（1）首先撤出可能引起血鉀升高的藥物。

（2）拮抗鉀離子對心臟的抑制作用。首先判斷是否有心電圖的異常。如果有心電圖的異常，特別是出現心律失常時，應首先給予10%葡萄糖酸鈣20～30ml靜脈推注，或30～40ml靜脈滴注；鈣劑不能降低血鉀，但可以拮抗鉀離子對心臟的抑制作用。已應用洋地黃者，不宜給鈣劑。鈣對心臟的作用幾分鐘起效，可維持1小時，因此應爭取這段時間盡快降低血鉀的濃度。

（3）促進鉀向細胞內轉移。該法是比較快的降低血鉀的方法，可使用25%葡萄糖2500ml加胰島素（3～4g糖：1U胰島素）靜脈滴注；酸中毒時也可使用5%碳酸氫鈉100～200ml靜脈滴注。

（4）促進鉀的排出，減少鉀的攝入。腎功能嚴重受損時，可使用降鉀樹脂，必要時應急行血液透析治療。本案例中，醫生對癥處置方式恰當及時，未造成任何不良結果。

4 總結

患者為老年女性，免疫力低下，在治療過程中，出現了高鉀血癥，考慮與藥物相關。先停用可能性最大的螺內酯片，血鉀仍然升高。將奧美拉唑腸溶片調整為PPI中藥物相互作用最小的泮托拉唑，血鉀較前下降，但仍處于正常值高限，停用泮托拉唑后，患者血鉀逐漸恢復正常，病情好轉，轉入普通病房。伏立康唑聯合PPI在臨床并不少見，但是出現高鉀血癥的少有報道。建議臨床醫生在使用伏立康唑治療時，應注意患者的肝功能及有無合并使用對肝藥酶有抑制或誘導作用的藥物。尤其是與CYP2C19有抑制作用的藥物聯合使用時，有必要對患者進行血藥濃度監測[12]。或在并用這些藥物時選擇對肝藥酶影響小的棘白霉素類。通過本案例，臨床藥師充分認識到在日常藥學監護過程中，要充分應用藥學知識評估藥物的治療效果和風險的效益，判斷藥源性不良反應的發生、處理方法以及藥物相互作用對治療的影響，為臨床用藥提供合理化建議。