圍手術期抗菌藥物應用現狀及管理策略

李靜，高赟赟，鹿艷，李圣惠，李憲超

（解放軍第八十九醫院藥劑科，山東省濰坊市261021）

抗菌藥物是臨床預防和治療感染性疾病的應用最普遍的藥物之一，在預防用藥方面，抗菌藥物廣泛應用于外科手術患者[1]。術后感染一直是困擾外科醫師的一大難題，抗菌藥物的預防性應用能有效地減少感染。但抗菌藥物若使用不當或濫用，不僅不能預防手術切口感染，反而引起耐藥菌株的大量出現，導致菌群失調甚至二重感染，給患者帶來危險，也加重患者的經濟負擔[2-4]。因此加強圍手術期預防應用抗菌藥物的管理，提高抗菌藥物使用的合理性非常重要。本文主要對國內圍手術期抗菌藥物應用現狀、抗菌藥物不合理應用的原因以及管理對策進行探討，以期為圍手術期抗菌藥物的合理應用和有效管理提供依據。

1 圍手術期抗菌藥物應用現狀

圍手術期（perioperative period）是指患者因需手術治療自住院時起至這次手術有關的治療基本結束為止的一段時間[5]，包含手術前、手術中及手術后的一段時間。目前抗菌藥物的臨床應用普遍存在不合理應用的現象，其中圍手術期抗菌藥物不合理應用現象尤為嚴重[6-8]。圍手術期抗菌藥物不合理使用主要表現在以下幾個方面：

1.1 抗菌藥物預防應用范圍過大、預防使用率高

國內外相關文獻研究表明，無指征預防性使用抗菌藥物是圍手術期抗菌藥物不合理應用的主要表現之一[7-9]。研究文獻顯示多家醫院圍手術期抗菌藥物的使用率仍高達96%以上，且預防用藥的指征性不強[10，11]。近年來抗菌藥物在外科領域預防性應用的范圍有所擴大，清潔手術的抗菌藥物預防使用率始終居高不下[12]。不論手術性質和大小、切口有無細菌感染均使用抗菌藥物進行預防，勢必會加重不良反應的發生，導致細菌耐藥性的迅速產生和蔓延。2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》[13]明確了圍手術期抗菌藥物預防用藥原則：圍手術期抗菌藥物預防用藥應根據手術切口類別、手術創傷程度、可能的污染細菌種類、手術持續時間、感染發生機會和后果嚴重程度、抗菌藥物預防效果的循證醫學證據、對細菌耐藥性的影響和經濟學評估等因素，綜合考慮決定是否預防用抗菌藥物。清潔手術（Ⅰ類切口）的手術部位無污染，通常不需預防使用抗菌藥物。有下列情況時需考慮預防用藥：①手術范圍大、手術時間長（＞3小時）、污染機會增加；②手術涉及重要臟器，一旦發生感染會引起嚴重后果，如頭顱、心臟手術等；③異物植入手術，如人工關節置換、永久性心臟起搏器放置等；④有感染的高危因素，如高齡（＞70歲）、免疫功能低下、糖尿病、肝腎功能不全等。

1.2 抗菌藥物預防應用品種選擇起點高

圍手術期預防應用抗菌藥物起點高是目前我國抗菌藥物應用中普遍存在的問題。多個文獻報道圍手術期預防用抗菌藥物用藥起點較高[14-16]，藥品種類為第三代頭孢菌素類（頭孢曲松、頭孢他啶等）、頭孢菌素類復合制劑及β-內酰胺酶抑制劑，甚至出現沒有任何嚴重感染指征的情況下應用碳青酶烯類抗菌藥物。品種選用是否正確是預防是否成功的基礎。2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》[13]指出，應該根據病原菌種類及藥敏試驗結果，盡可能地選擇針對性強、窄譜、安全、價格適當的抗菌藥物。清潔手術切口感染的主要病原菌是金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，推薦—般首選第一、第二代頭孢菌素類，手術部位感染（SSI）預防用藥有循證醫學證據的第一代頭孢菌素類主要為頭孢唑林、第二代頭孢菌素類主要為頭孢呋辛。不應隨意選用廣譜抗菌藥物（β-內酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類復合制劑）作為圍手術期預防用藥。鑒于國內大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率高，應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。

1.3 抗菌藥物預防應用的首次給藥時機不當和療程過長

王淑潔等[17]在對我國2個省會城市的6所三級綜合性醫院甲狀腺手術圍手術期抗菌藥物的用藥分析中發現，有3所醫院存在給藥時機錯誤。某院對444例Ⅰ類切口手術圍手術期預防用抗菌藥物的調查結果顯示[18]，術后給藥占55.6%，術前給藥合理病例僅占2.7%；在術后持續用藥時間方面，用藥持續時間超過3天的占比為84.3%。據宋娟[19]報道，清潔手術患者應用抗菌藥物的時間平均為4.9天，污染手術應用抗菌藥物的時間平均為7.7天，而術后應用抗菌藥物超過5天以上者占57.1%。國內外的大量對比研究證實[20-22]，給予抗菌藥物過早會導致術中患者體內的藥物濃度太低，從而達不到預防感染的目的；而術后給藥因錯過細菌發生污染或定植的時間，不能有效地抑制或殺滅污染菌，也無法達到預期的抗菌效果。有研究表明[23]抗菌藥物的使用療程能夠覆蓋感染危險期即可，一般術后48小時未感染的切口無繼續使用抗菌藥物的必要。同時，長療程用藥也會誘導耐藥、增加患者的醫療費用。已有研究表明，術后預防用藥超過24～48小時則感染率會上升[24]。2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》[13]指出，靜脈輸注首次預防用藥的時機應在皮膚、黏膜切開前的0.5～1小時內或麻醉開始時，確保在手術部位暴露時，局部組織中的抗菌藥物能夠達到殺滅手術過程中的沾染細菌的藥物濃度。清潔手術預防用藥的時間不超過24小時，僅有少數手術（如心臟、頭顱手術等）可視情況延長至48小時。若患者存在明顯的感染高危因素或進行人工植入物時，可再用1次或數次至24小時，特殊情況下可延長至48小時。

1.4 抗菌藥物預防應用的給藥劑量和給藥頻次不合理

有文獻報道，靜脈用抗菌藥物的用藥劑量和給藥頻次存在不合理現象，靜脈用抗菌藥物使用劑量不合理分別占21.7%和8.9%，使用頻度不合理分別占78.3%和61.2%[25，26]。細菌耐藥率與細菌分布有關，較多細菌產生耐藥性與抗菌藥物的用量有關。除了濫用抗菌藥物或持續長時間用藥外，給藥劑量越大也是導致細菌耐藥率增高的因素[27]。當抗菌藥物的用藥劑量偏大或給藥頻次過多時會造成藥物濃度過高，容易引起不良反應的發生；用藥劑量過小或給藥頻次過少則會造成藥物濃度過低，達不到有效血藥濃度，影響藥物療效的發揮，無法達到預防感染的目的。

1.5 無指征換藥和聯合用藥

唐志華等[28]報道術前、術中及術后的抗菌藥物應用沒有連續性，多數患者術后更換術前或術中使用的抗菌藥物。頻繁更換抗菌藥物是耐藥菌株產生的誘導因素之一[29，30]。聯合用藥有增加病原菌產生耐藥性的風險，同時還會造成藥物不良反應增加。而長期應用廣譜抗菌藥物或聯合使用抗菌藥物易造成人體正常菌群失調，引發二重感染[31]。2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》[13]指出，清潔切口手術預防用藥一般使用單種抗菌藥物，不主張聯合用藥。有指征需要聯合用藥時，宜選用具有協同或相加作用的抗菌藥物。

1.6 其他不合理現象

給藥途徑不合理、溶劑或溶媒選擇不當、皮試選用藥物不適宜等。

2 抗菌藥物不合理應用原因分析

導致抗菌藥物不合理使用的原因較多，通過歸納整理各方研究，總結抗菌藥物不合理使用的原因主要表現在以下幾個方面：

2.1 醫療體制方面的因素

我國的醫療機構以公有制為主體，公立醫院資源占全國醫療資源總量的90%以上，但存在政府對醫療衛生事業的投入不足而市場化過度的問題。政府對醫療機構的監管效果弱化，市場調節作用突出，醫療技術性收費低廉，醫療機構過度檢查、過度治療現象較為普遍，而抗菌藥物作為使用最為廣泛的藥物之一[32]，首當其沖成為不合理應用的對象，由此導致嚴重的抗菌藥物不合理使用。相關調查研究發現[33，34]，我國醫療機構的藥物銷售占醫院收入的50%左右，抗菌藥物收入是藥品銷售的最主要的部分。隨著我國醫藥改革的不斷深入，傳統的公費醫療體系已被打破，患者看病就醫也需按比例支付一部分醫療費用，而且部分新藥未納入報銷范疇，這顯然會加重患者經濟承受的壓力，引起不良心理情緒。醫患矛盾突出已經成為目前亟待解決的問題，這也給醫務人員帶來極大的壓力。為了避免可能出現的醫療差錯，醫務人員過度依賴輔助檢查項目和過度藥物治療，導致抗菌藥物的不合理應用[35]。

2.2 監督管理力度不夠

目前，我國的醫療衛生管理體系尚不健全，盡管國家出臺了一些政策、限售令等，但由于監管力度不足，抗生素濫買濫賣的現象仍然普遍存在。一方面，部分藥店因追求私利不遵從規定，患者可隨意購買到抗生素；同時，許多抗生素生產與經營企業為了獲取利潤常通過更換抗生素的商品名稱或者改換包裝等手段，使原來的抗生素搖身變為所謂的“新藥”，造成醫師及患者盲目選擇，導致藥理性質相同的抗生素重復使用。此外，藥品廣告管理不規范也對醫師及患者造成各種誤導，從而導致不合理使用抗生素的現象發生[36]。另一方面，不規范的藥品流通方式是長期以來我國抗菌藥物不合理應用的另一個主要原因[37]。國內的制藥企業大多缺乏原創藥品研發能力，仿制藥品是維持企業生產銷售的主要產品，藥品進入市場后與缺乏政府投入的醫療機構產生互動效應，“以藥養醫”成為藥廠與醫療機構共贏的市場機制，藥品銷售越多，企業、醫療機構，甚至與之相關的銷售人員、醫務人員越可以獲得更大的利益。同時，我國的藥品注冊管理缺乏合理用藥的考量也是不合理用藥的原因[38]。

2.3 醫務人員對抗菌藥物合理使用的認知度較低

劉阪陽等[39]研究顯示，我國醫師對抗菌藥物藥理學和病原微生物學方面的知識缺乏。許多臨床醫師缺乏對抗菌藥物的全面認識和了解，抗菌藥物知識更新不及時，長期處于經驗用藥，僅僅根據患者的體征及相關指標就直接判定患者抗菌藥物的使用，大大增加抗菌藥物濫用、誤用的概率。目前臨床醫師使用抗菌藥物存在三大誤區：適應證掌握不夠、頻繁更換、不及時停藥[40]。肖永紅[41]對我國5個省市各5家“三甲”或“二甲”醫院的醫務人員對抗菌藥物的認知情況進行的調查顯示，59.7%的醫師在手術前2小時預防使用抗菌藥物，39.7%的醫師術后用藥超過72小時，其中認為用藥為了預防手術部位感染和所有可能的感染者分別為34.5%和56.4%。部分臨床醫師對預防性用藥的指征掌握不準，對抗菌藥物防治感染過分依賴，從而擴大了抗菌藥物的預防使用范圍，抗菌藥物預防性濫用比治療性濫用更為普遍。

2.4 患者對抗菌藥物的認識存在誤區

大部分患者缺乏對抗菌藥物的了解，相信新藥比老藥好，在治療過程中往往“治病心切”，不少患者要求醫師開最好、最新的抗菌藥物，誤以為治療效果好。他們不知道抗菌藥物的療效主要取決于藥物對致病菌的活性強弱，而與品種新舊、價格貴廉無直接關系。最新的抗菌藥物頻繁使用，反而容易使細菌產生耐藥性，危害身體健康，對以后的藥物治療不利。有些患者感冒發熱就選用抗菌藥物，盲目地預防性用藥，殊不知抗菌藥物只對細菌性感冒有效，對病毒性感冒無效，而普通感冒多屬于病毒感染，只需對癥治療，選用抗菌藥物反而導致藥物不良反應，加重患者的痛苦。宋丹妮等[42]對某醫院門診160名就診患者的調查結果表明，有62.5%以上的患者在1年內自行使用過抗生素，因不明原因的發熱和普通感冒而使用抗生素的患者占40%以上。另外有些患者由于種種原因，不愿去醫院開處方，在藥店自行購買抗菌藥物，在家里按照說明書自行服用，但用藥無規律，三天打魚兩天曬網式用藥，不但達不到療效，反而容易引起細菌產生耐藥性，結果造成“因藥致病”。呂勇[43]研究報道，中國每年有8萬人死于抗生素濫用。

2.5 抗菌藥物合理應用的技術指導力量缺乏

抗菌藥物廣泛應用于臨床，醫療機構應當配備相應的專業技術人員對抗菌藥物的合理使用加以指導。根據國際慣例應該由感染科醫師、臨床微生物專業人員以及臨床藥師負責指導臨床抗菌藥物應用，但目前我國醫療機構中這3個方面的專業人員相對較少。感染科醫師主要從事傳染病的診療，臨床微生物專業人員主要限于臨床檢驗，而臨床藥師制度建立起步較晚，盡管臨床藥師對患者的用藥效果進行系統的統計分析，掌握影響藥物臨床效果的各種因素，但臨床藥師參與用藥決策較少，未能充分發揮應有的作用，導致臨床抗菌藥物應用缺乏技術指導與監督。

3 管理對策

3.1 學習和借鑒國外圍手術期抗菌藥物管理的經驗

國外對于抗菌藥物合理使用的研究和管理起步較早。美國的醫學博士Jay P. Sanford早在1969年就出版了《The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy》，此后每年進行修訂再版，1998年汪偉業等翻譯此書，命名為《桑福德抗微生物治療指南》。澳大利亞也在1978年由墨爾本教學醫院的 Victorian 教授編寫出版了《Therapeutic Guidelines: Antibiotic》，至1999年已出版第10版，2001年李大魁教授等將《澳大利亞抗生素治療指南》翻譯介紹給我國讀者。在2000年WHO發布的遏制抗菌藥物耐藥性“全球戰略”中，要求各國制定抗菌藥物應用指南。WHO推薦給各國的促進合理用藥的主要措施有[44]：①建立具有一定授權的多學科合理用藥協調實體；②制定臨床指南；③制定基于治療用藥的基本藥物目錄；④不同層次的藥物治療委員會；⑤在大學設立藥物治療學課程；⑥強制性醫學繼續教育；⑦監督、審查與反饋機制；⑧藥品信息的客觀公正的獲??；⑨公眾用藥教育；⑩消除用藥與經濟利益的直接關系；?適當與強制性法規；?足夠的政府預算以保證藥品與醫療服務的提供。

3.2 制定和完善抗菌藥物管理制度

美國醫院藥師學會（ASHP）、美國感染性疾病協會（IDSA）、美國外科感染學會（SIS）及美國衛生保健流行病學協會（SHEA）共同制定發布的《外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南》[45]是美國各地區醫院參照執行的權威性用藥指南。有研究表明[46]，沒有參照指南進行抗菌藥物治療的醫療費用比參照指南用藥的多出14倍。為指導臨床合理、規范地應用抗菌藥物，我國相繼制定抗菌藥物管理法規和應用指南，旨在提高我國的細菌性感染治療水平，減少耐藥菌出現和藥源性疾病發生，保障患者的用藥安全。2004年10月原衛生部、國家中醫藥管理局和總后勤衛生部聯合發布了針對我國抗菌藥物臨床應用的指導性意見——《抗菌藥物臨床應用指導原則》（衛醫發〔2004〕285號），這是我國第一部有關抗菌藥物臨床應用的技術指南與管理規范，分別對細菌性感染的抗菌治療原則、預防應用抗菌藥物的原則、制定合理用藥方案及管理進行了明確；2006年相繼建立了“全國細菌耐藥監測網”以及“醫院抗菌藥物應用監測網”，并于同年頒布了《圍手術期預防應用抗菌藥物指南》，對手術部位感染（SSI）的細菌學特點、圍手術期預防性應用抗菌藥物的適應證、藥物的選擇等進行了闡明；2010年原衛生部發布了《外科手術部位感染預防與控制技術指南(試行)》；2012年原衛生部于頒布了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（衛生部令第84號），明確建立抗菌藥物臨床應用分級管理制度，加強抗菌藥物臨床應用監測和細菌耐藥監測體系建設，加大對不合理用藥現象的干預力度，明確監督管理和法律責任；2015年重新修訂發布了《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》(國衛辦醫發〔2015〕43號)，其中增加了有關預防用藥的內容（包括外科手術和非手術部分）、抗菌藥物臨床應用管理的內容、各種近年來上市的新型抗菌藥物和抗真菌藥物、各種細菌感染經驗性治療等。王明明等[47]報道，某院根據抗菌藥物管理法規和使用指南制定本院的《Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物管理實施細則》《Ⅰ類切口手術圍手術期預防使用抗菌藥物管理制度》，為規范Ⅰ類切口手術圍手術期預防應用抗菌藥物提供參考，實施干預后Ⅰ類切口圍手術期患者的抗菌藥物使用率從2011年的100%下降至2012年的27%，抗菌藥物應用的不合理因素明顯改善。醫療機構參照抗菌藥物相關規定和指南制定抗菌藥物具體實施細則或管理規范，加強相關管理制度的貫徹執行，可以有效地促進抗菌藥物的合理應用。

3.3 加大抗菌藥物管理和監控力度

為加強各醫療機構的抗菌藥物合理使用和規范化管理，原衛生部先后下發了《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》（衛辦醫政發〔2009〕38號）、《三級綜合醫院醫療質量管理與控制指標(2011年版)》等文件，從2011～2013年連續3年開展了抗菌藥物臨床應用專項整治活動[48-50]，明確要求醫療機構將抗菌藥物臨床應用管理作為醫療質量和醫院管理的重要內容，建立、健全抗菌藥物臨床應用管理工作制度和監督管理機制，加強抗菌藥物購用管理，嚴格落實抗菌藥物分級管理制度，定期開展抗菌藥物臨床應用監測與評估，建立抗菌藥物臨床應用情況通報和誡勉談話制度，嚴肅查處抗菌藥物不合理使用情況，促進抗菌藥物合理使用，有效控制細菌耐藥，保證醫療質量和醫療安全。相關文獻報道分析總結了抗菌藥物臨床應用與規范化管理的對策：明確抗菌藥物臨床應用各相關部門在管理中的職責分工，對不同管理級別的抗菌藥物處方權進行嚴格限定，充分利用信息化手段加強抗菌藥物臨床應用管理，完善抗菌藥物管理獎懲制度，嚴肅查處抗菌藥物不合理使用情況[51]。定期調查公布醫院常見病菌的耐藥譜，定期統計醫院抗菌藥物的使用類型、使用頻率及其使用趨勢分析，為臨床提供用藥信息，并將抗菌藥物臨床合理用藥工作納入醫療質量檢查考評的內容[52]。

3.4 積極開展宣傳和教育

首都醫科大學宣武醫院在圍手術期抗菌藥物合理應用干預研究中采取如下宣傳和教育方法[53]：①針對不同的教育對象采用培訓、宣傳資料、面對面等教育方式；②合理用藥標準的制定及學習討論；③舉辦各種合理用藥知識講座及學習培訓；④編寫面向醫務人員的合理用藥基本知識宣傳資料，配合培訓講座進一步強化合理用藥的觀念等內容。開展藥學服務咨詢，加強大眾合理用藥宣教，如利用在病房或診室張貼宣傳海報或口號，在等候室發放合理用藥知識宣傳手冊，給孩子們發放手繪圖冊、卡片等方法[54]來普及抗菌藥物合理應用知識，糾正大眾的藥品越新越好、越貴越好的錯誤觀念，增強大眾的安全用藥意識。

3.5 充分發揮臨床藥師的用藥指導作用

王軍[55]等研究報道，在臨床藥師的干預指導下，臨床科室在圍手術期預防性應用抗菌藥物方面有了明顯進步，抗菌藥物的使用率下降，抗菌藥物的選擇更加規范，抗菌藥物的給藥時間準確率上升，醫師對圍手術期預防性應用抗菌藥物的認識有了很大提高。

臨床藥師深入臨床參與醫師査房和會診、書寫藥歷、審核處方、評估或推薦藥物治療方案、開展用藥教育等活動。國外實踐證明[56，57]，臨床藥師在抗菌藥物管理方案中可以起到至關重要的作用。在臨床藥學服務（CPS）中，臨床藥師向醫師提出優化藥物治療的建議，對臨床診療實施臨床藥學干預可改善藥物治療效果，有助于發現藥物治療相關問題，避免藥物不良事件的發生，促進臨床合理用藥，有效地降低相關醫療費用。

3.6 加強多部門協作參與監管

醫院成立抗菌藥物臨床應用管理工作組，由醫務部、藥劑科、質控科、感染管理科、信息科等相關部門參與，負責對臨床科室的抗菌藥物應用進行技術指導、監測、評估，對臨床抗菌藥物處方、醫囑進行點評，定期對全院醫務人員進行抗菌藥物相關知識的培訓、考核并授予抗菌藥物處方權和調劑權。相關文獻報道[58]，采取建立健全多部門協作機制，協調藥學部、手術室、感染科、微生物室等部門，賦予其參與監督、指導等權利，通過抽檢、復查、指標控制等方法參與臨床用藥監督，及時糾正不合理用藥行為等有效干預措施，有助于提高Ⅰ類切口圍術期抗菌藥物合理應用水平，降低感染、不良反應的發生率。實施多部門協作參與抗菌藥物臨床應用管理工作：設置感染性疾病科，配備感染性疾病專業醫師，負責對臨床科室的抗菌藥物應用進行技術指導；藥學部進行抗菌藥物的使用情況統計、點評、監督、指導等工作；微生物室進一步完善微生物檢驗及細菌耐藥性監測；感染管理部門全面了解醫院感染動向，及時將耐藥菌情況向臨床醫師反饋；信息管理部門以信息化技術為平臺更新、完善醫院自動化管理系統。

綜上所述，我國圍手術期抗菌藥物不合理應用現象突出，直接結果是導致耐藥菌株增多、不良反應增加、加重患者的經濟負擔、造成資源浪費。圍手術期應用抗菌藥物的預防用藥問題集中體現在用藥指征把握不嚴、藥物品種選擇不當、用藥療程過長、用藥時機不合理等，加強圍手術期抗菌藥物預防應用是預防手術部位感染的重要措施。采取制定和完善制度、加大監管力度、多部門緊密配合、開展宣傳和教育、健全用藥信息系統等管理對策，有利于提高圍手術期抗菌藥物合理應用率，有效地降低手術部位感染的發生率，保障患者用藥安全。