妊娠早期深靜脈血栓形成的診治分析

肖冬 王志華

妊娠是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）形成的高危因素之一，孕產(chǎn)婦深靜脈血栓（deep venous thromb osis，DVT）形成的可能性是非孕產(chǎn)婦的4～5倍。DVT及繼發(fā)的PE嚴(yán)重危害孕產(chǎn)婦及胎兒的健康，是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的一個(gè)重要因素，文獻(xiàn)報(bào)道因DVT死亡的孕產(chǎn)婦占孕產(chǎn)婦總死亡病例的9%[1]。有研究表明妊娠期出現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)從早孕期開(kāi)始逐漸升高，且風(fēng)險(xiǎn)隨著妊娠持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，可從早孕期的12.4%增加到妊娠晚期的72.3%，產(chǎn)褥期最高[2]。因此早期識(shí)別血栓的發(fā)生對(duì)妊娠結(jié)局有著至關(guān)重要的影響。本研究通過(guò)回顧性分析10例妊娠早期DVT的誘發(fā)因素、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等，為妊娠早期DVT的診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析本院2015年1月1日至2018年12月31日收治的10例妊娠早期DVT孕婦的臨床資料。納入研究的孕婦共10例，年齡26～44歲，平均（32.5±5.4）歲；最小孕周 6周，最大孕周 12周，平均（8.6±2.2）周。其中高齡（≥35歲）2例（20%）；輔助生殖4例（40%）；多胎妊娠 1例（10%）；初產(chǎn)婦 4例（40%）；經(jīng)產(chǎn)婦6例（60%）。妊娠早期均無(wú)下肢外傷、感染等外源性因素。

1.2 妊娠早期DVT的發(fā)生部位及臨床表現(xiàn) 10例患者中，發(fā)生部位為左下肢7例（70%），右下肢1例（10%），右頸部 2例（20%）。10例（100%）均有患肢腫脹，3例（30%）患者發(fā)生疼痛、壓痛，1例（10%）患者出現(xiàn)發(fā)熱。

1.3 妊娠早期DVT的診斷 10例患者均通過(guò)彩色多普勒超聲檢查確診，靜脈血D-二聚體水平均顯著升高（＞500μg/ml）。

1.4 妊娠早期DVT的治療及預(yù)后 10例患者均接受低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）（4 100IU，每12h皮下注射1次）治療，其中3例同時(shí)接受下腔靜脈濾器植入術(shù)（inferior vena cava filter，IVCF）；除 3 例接受IVCF治療的患者主動(dòng)要求終止妊娠外，其余7例患者均繼續(xù)妊娠并安全分娩，10例患者均未發(fā)生PE。

2 討論

妊娠期DVT的發(fā)病表現(xiàn)為典型的靜脈血栓形成三聯(lián)征：靜脈淤滯、內(nèi)皮損傷和高凝狀態(tài)。在妊娠早期即出現(xiàn)的高凝狀態(tài)是導(dǎo)致妊娠期間血栓形成的最主要的致病因素，患者表現(xiàn)出纖維蛋白生成增加，抗凝血功能相對(duì)減弱（蛋白C、蛋白S及抗凝血酶活性降低），凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ水平均增加，凝血酶原片段1+2濃度增加[3-4]。另外，妊娠早期激素水平的升高促使靜脈容量減少也是妊娠早期發(fā)生DVT的致病因素[5]。正如文獻(xiàn)報(bào)道，本組10例妊娠早期DVT患者具有不同程度的纖維蛋白原及D-二聚體水平升高，表明血液處于高凝狀態(tài)。妊娠期發(fā)生VTE的誘發(fā)因素主要包括：既往血栓栓塞性疾病病史；血栓形成傾向（易栓癥）；病理妊娠如心臟病、免疫性疾病、糖尿病；多次妊娠；輔助生殖；妊娠劇吐造成的水、電解質(zhì)平衡紊亂；高齡和肥胖等[6-7]。本組患者中以多次妊娠與輔助生殖為多，這可能與孕早期孕婦活動(dòng)多、子宮尚未對(duì)下腔靜脈和盆腔靜脈形成壓迫以及凝血因子水平的變化有關(guān)，需積累研究大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

本組患者臨床表現(xiàn)患肢均有不同程度的腫脹，均經(jīng)彩色血管多普勒檢查確診DVT。所以在妊娠早期，尤其是具有以上誘發(fā)因素的孕婦出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛時(shí)，應(yīng)高度懷疑DVT的可能。相比于妊娠晚期孕婦可能因?yàn)樵龃蟮淖訉m壓迫導(dǎo)致下肢腫脹，妊娠早期孕婦的主訴更值得重視。靜脈彩超檢查診斷DVT的特異性高且無(wú)創(chuàng)傷，對(duì)胎兒無(wú)影響。當(dāng)多普勒超聲不能確診，特別是骨盆深處的血栓，可考慮MRI檢查確診。國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果表明超聲可顯示42%的骨盆和腹部DVT，而MRI可顯示98.5%[8]。但因超聲價(jià)格低廉、操作方便，仍是診斷DVT的首選方法。如果超聲檢查陰性，但臨床高度懷疑DVT，應(yīng)該選擇MRI檢查明確診斷。妊娠期DVT好發(fā)于左下肢近端，這可能與左髂靜脈位于腰椎體和右髂動(dòng)脈之間而容易受壓有關(guān)，但是真正的機(jī)制尚不清楚。

一旦確診DVT，孕婦必須馬上進(jìn)行治療，以預(yù)防血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）和 PE 的發(fā)生。孕期發(fā)生在髂靜脈或股靜脈段的急性DVT患者約40%會(huì)發(fā)生PTS[9]。而在孕早期，LMWH是治療血栓的首選用藥。LMWH是一種小分子肝素片段，主要通過(guò)抑制凝血酶Пa及凝血因子Хa的活性實(shí)現(xiàn)抗凝作用。其不通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒無(wú)毒性和致畸性，因此在孕早期抗凝首選LMWH。其他抗凝藥物還包括普通肝素和華法林。和普通肝素相比，LMWH具有出血可能小、半衰期長(zhǎng)、骨密度減少發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。由于華法林可以通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒，尤其是在妊娠早期有嚴(yán)重致畸作用，所以在妊娠早期DVT患者中不提倡采用華法林抗凝治療。LMWH用于妊娠期急性VTE治療劑量目前尚不確定，有研究認(rèn)為妊娠期腎臟清除率增加，對(duì)LMWH的排泄量增加，每日兩次給藥較為合適，但并沒(méi)有研究證實(shí)該方法優(yōu)于每日一次用藥[10]。本組7例患者采用LMWH抗凝治療，均取得良好療效，沒(méi)有出現(xiàn)流產(chǎn)、PE等不良反應(yīng)。

近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，IVCF和導(dǎo)管定向血栓溶解（catheter directed thrombolysis，CDT）逐漸被應(yīng)用于孕婦當(dāng)中。但孕婦會(huì)接觸到輻射，可能會(huì)對(duì)發(fā)育中的胎兒產(chǎn)生多重影響，具體取決于輻射劑量和胎兒發(fā)育階段。妊娠早期胎兒對(duì)輻射特別敏感，特別是第8～15周時(shí)神經(jīng)元發(fā)育和遷移迅速。在此期間輻射暴露超過(guò)100mGy可能導(dǎo)致胎兒精神發(fā)育遲滯、小頭畸形或胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限[11]。一項(xiàng)關(guān)于放射劑量的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，IVCF平均放射劑量為67.55mGy，而CDT平均放射劑量為175～245mGy，因此在孕早期并不是很推薦CDT[12]。孕期行IVCF目前沒(méi)有具體的適應(yīng)證，文獻(xiàn)報(bào)道的適應(yīng)證有：存在抗凝禁忌、抗凝治療無(wú)效或者在抗凝治療過(guò)程中反復(fù)發(fā)作PE[13]。目前孕早期行IVCF僅見(jiàn)于一些病例報(bào)道，而這些報(bào)道中患者均未發(fā)生致命的PE。在孕期行IVCF時(shí)建議將過(guò)濾器放置在腎靜脈水平以上，因?yàn)樵谀I靜脈水平以下過(guò)濾器可能會(huì)受妊娠子宮的壓迫[14]。雖然現(xiàn)在認(rèn)為IVCF可在懷孕期間用于預(yù)防PE，然而缺乏足夠的證據(jù)支持能常規(guī)使用于DVT孕婦。在充分抗凝的條件下，IVCF可有效降低PE的發(fā)生，本組患者中有3例在抗凝的基礎(chǔ)上選擇了IVCF，均未發(fā)生PE，但從優(yōu)生優(yōu)育角度考慮，患者選擇了終止妊娠。我們認(rèn)為在應(yīng)用IVCF聯(lián)合LMWH控制住血栓的情況下可以選擇繼續(xù)妊娠，盡管IVCF過(guò)程中有輻射，但放射劑量并不會(huì)達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)劑量。

總之，妊娠期血栓性疾病已逐漸成為導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要病因，妊娠早期的多種危險(xiǎn)因素可增加血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療妊娠早期DVT的過(guò)程中既要考慮血栓的治療效果，也要考慮治療對(duì)胎兒的影響。所以對(duì)孕早期DVT的患者要綜合評(píng)估血栓脫落風(fēng)險(xiǎn)、流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)以及胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)等，結(jié)合患者及其家屬意愿，慎重決定是否行ICVF，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥。