小分子靶向藥物治療結直腸癌的研究進展

潘杰 李雪麗 朱方超

在全世界范圍內，結直腸癌發病率和死亡率迅速增長，是第三大常見癌癥。據統計，2018年新增結直腸癌達180余萬例（占全部統計腫瘤的10%），死亡達86余萬例（占全部統計腫瘤的9%）[1]。腫瘤血管生成是癌癥的十大標志之一。新生血管為腫瘤提供必需的營養和氧氣，以及維持腫瘤細胞生長的微環境，是實體瘤惡性生長的必要條件[2-3]。因此，特異性阻斷腫瘤誘導的血管生成可能是控制腫瘤生長的有效手段。血管生成是細胞發育中的重要過程，而血管內皮生長因子（VEGF）是胚胎發生、骨骼生長和生殖過程中生理性血管生成的關鍵調節因子，VEGF信號傳導是血管生理性生成、腫瘤病理

性生成的重要調節途徑[4-5]。目前，多種靶向抑制血管生成的治療方案已有效應用于各類癌癥中，其中包括使用抗血管生成小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。靶向促血管生成受體抑制劑 [主要是靶向抑制VEGF受體（VEGFR）家族的TKI]的發展，明顯改善了某些類型癌癥的預后，如腎細胞癌、肝細胞癌和結腸直腸癌。但是，TKI有特定的毒性和耐藥性，且無特異性標記用于篩選對TKI反應良好的患者，難以實現精準治療。至今，美國食品藥品監督管理局和中國食品藥品監督管理局已批準了11種具有不同血管生成受體酪氨酸激酶結合能力的抗血管生成小分子受體TKI用于晚期癌癥的治療[4]。本文就4種主要靶向VEGFR的TKI（瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼、安羅替尼）作為三線藥物治療結直腸癌的研究進展作一述評。

1 瑞戈非尼

1.1 藥理機制 瑞戈非尼是一種口服的多靶點激酶抑制劑，主要作用于 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR 和 FGFR。瑞戈非尼通過抑制相應激酶參與正常細胞功能以及病理學過程，如腫瘤發生、腫瘤血管生成和腫瘤微環境維持來抑制腫瘤的發生、發展[6]。

1.2 臨床研究 瑞戈非尼已獲批用于晚期結直腸癌、胃腸間質瘤和肝細胞癌的治療。在轉移性結直腸癌的三線治療中，瑞戈非尼是首個被證明用于經標準治療后仍出現疾病進展（PD）的結直腸癌患者有效的小分子多激酶抑制劑。CORRECT研究是一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗，來自16個國家114個研究中心參與這項試驗，共760例經標準治療后仍出現PD的結直腸癌患者入組試驗。按照2∶1將患者隨機分配并給予瑞戈非尼（505例）與安慰劑（255例）治療，結果顯示瑞戈非尼組患者的中位總生存期（OS）達6.4個月，明顯長于安慰劑組，而且幾乎所有亞組中均表現出同等的OS獲益，包括野生型和突變型KRAS亞組，這表明瑞戈非尼的有效性與KRAS狀態無關，安全性良好。CORRECT試驗首次證實瑞戈非尼在結直腸癌中能取得OS獲益[7]。包括中國在內的亞洲地區開展的CONCUR研究將204例患者隨機分配并給予瑞戈非尼（136例）或安慰劑（68例）治療，結果顯示對于化療失敗的結直腸癌患者，接受瑞戈非尼組的總生存率優于安慰劑組，且瑞格非尼組中位OS達8.8個月，明顯長于安慰劑組。以上2項研究均證實瑞格非尼可作為標準化療失敗的結直腸癌患者的三期治療選擇。鑒于2項研究的充分證據，國家食品藥品監督管理總局于2017年3月正式批準瑞戈非尼上市，可用于標準化療失敗的結直腸癌患者[8]。

同時有研究采用瑞戈非尼聯合尼亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康作為轉移性結直腸癌二線治療方案，181例患者按2∶1比例隨機分配至瑞戈非尼組（120例）或安慰劑組（61例）。結果表明，相較于安慰劑組，瑞戈非尼聯合伊立替康組的患者有更長的無進展生存期（PFS），而中位OS無明顯差異[9]。REVERCE研究比較了KRAS-2野生型轉移性結直腸癌患者標準治療失敗后的2種治療模式，即瑞戈非尼序貫西妥昔單抗±伊立替康（R-C組）和西妥昔單抗±伊立替康序貫瑞戈非尼（C-R組）。研究結果顯示R-C組中位OS為17.4個月，明顯長于CR組的11.6個月（HR=0.61，P＜0.05）；R-C組中位PFS1為2.4個月，與C-R組的4.2個月比較差異無統計學意義（HR=0.97，P＞0.05）；R-C 組中位 PFS2為 5.2個月，明顯長于 C-R 組的 1.8個月（HR=0.29，P＜0.01）[10-11]。該研究結果提示，瑞戈非尼與西妥昔單抗及其他腸癌治療藥物的應用順序存在調整的可能性。

1.3 療效及預后的預測指標 有研究發現，早期CT形態學變化可有效預測瑞戈非尼療效及預后[12-13]。亦有研究發現，甲狀腺激素比值可能是肝轉移結直腸癌患者應用瑞戈非尼后的潛在預后指標[14]。還有研究表明，瑞戈非尼治療后可能會影響c-miRNA水平的早期變化及FGFR2 水平變化[15-16]。

1.4 藥物不良反應 瑞戈非尼能為難治性轉移性結直腸癌患者帶來OS獲益，但其不良反應發生率較高也限制了其應用。大多數接受瑞戈非尼治療的患者報告了輕中度不良反應，其中最常見的不良反應是病毒性皮膚病、轉氨酶升高、腹瀉及高血壓[17]。在CORRECT試驗中，接受瑞戈非尼、安慰劑治療的患者藥物不良反應發生率分別為93%（465例）、61%（154例）；3級及以上最常見的不良反應是手足綜合征（17%）、疲勞（10%）、腹瀉（7%）、高血壓（7%）、皮疹或脫屑（6%）[7]。在CONCUR試驗中，接受瑞戈非尼、安慰劑治療的患者藥物不良反應發生率分別為 97%（132例）、46%（31例）；3級及以上最常見的不良反應是手足綜合征（16%）、高血壓（11%）、高膽紅素血癥（7%）、低磷血癥（7%）、ALT升高（7%）、AST升高（6%）、脂肪酶濃度增加（4%）、斑丘疹（4%）；瑞戈非尼組有12例（9%）患者發生藥物嚴重不良反應，明顯多于安慰劑組[8]。

日本一項轉移性結直腸癌患者大規模前瞻性觀察研究中，發現瑞戈非尼藥物不良反應發生率達89.3%，其中最常見的不良反應是手足綜合征、肝損傷及高血壓。大多數不良反應發生在早期，且是停止治療的主要原因[18]。以上結果提示，早期識別和管理藥物不良反應能提高患者服用藥物的依從性和治療的持續時間。此外，藥物劑量和不良反應的發生率也有一定的相關性。該研究發現接受160mg治療的患者手足綜合征和肝損傷的累積發生率高于接受≤120mg治療的患者[18]。另一項研究通過實驗發現，較低劑量的瑞戈非尼治療轉移性結直腸癌患者，其嚴重不良反應明顯減少，且生存期延長[19]。此外，有研究采用標準初始劑量和減少初始劑量的瑞戈非尼治療結直腸癌患者，結果發現減少初始劑量組藥物不良反應明顯減少[20]。因此，選擇一個合適的藥物劑量，加強前期觀察與及時處理，有利于減少瑞戈非尼的不良反應。

2 呋喹替尼

2.1 藥理機制 呋喹替尼是一種有效的高選擇性口服小分子受體 TKI，靶向 VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3），通過抑制血管生成對多種轉移性腫瘤具有強效抑制作用[21]。

2.2 臨床研究 2018年9月在中國，呋喹替尼獲得了首次全球批準，用于治療至少2種先前全身性抗腫瘤治療失敗的轉移性結直腸癌患者[22]。呋喹替尼在轉移性結直腸癌治療中進行的臨床研究主要如下。在呋喹替尼臨床Ⅱ期研究中，71例經標準治療后PD的患者被隨機分配到呋喹替尼聯合最佳支持治療組（47例）或安慰劑聯合最佳支持治療組（24例）。結果顯示，相對于安慰劑聯合最佳支持治療組，呋喹替尼聯合最佳支持治療組的PFS明顯改善[23]。FRESCO研究是在中國開展的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，416例至少2次化療后未接受VEGFR抑制劑治療后發生轉移的結直腸癌患者，按此前是否使用過抗VEGF治療和患者KRAS基因狀態進行分層，按2∶1比例隨機分為呋喹替尼聯合最佳支持治療組（278例）或安慰劑聯合最佳支持治療組（138例）。該研究達到預設的全部終點，呋喹替尼組中位OS（9.3個月）較安慰劑組（6.6個月）明顯延長2.7個月，中位PFS明顯延長1.9個月，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也明顯高于安慰劑組[24]。以上研究均表明，呋喹替尼在轉移性結直腸癌三線治療中可達到OS獲益。至今，呋喹替尼僅在中國開展了Ⅲ期臨床研究，其在轉移性結直腸癌的治療效果是否存在個體差異仍需進一步研究證實。

2.3 藥物不良反應 呋喹替尼的藥物不良反應主要與抑制VEGFR相關。常見的藥物不良反應有高血壓、手足綜合征和蛋白尿等，且臨床可以預期、控制和逆轉，具有良好的安全性[23-24]。在FRESCO研究中，呋喹替尼組（277例）、安慰劑組（137例）發生3級及以上最常見的不良反應分別為170例（61.2%）、27例（19.7%），發生嚴重不良反應分別為43例（15.5%）、8例（5.8%）；需要住院或延長現有住院時間來管理研究藥物毒性分別有40例（14.4%）、7例（5.1%）[24]。呋喹替尼的藥物不良反應與瑞戈非尼相似。有研究發現呋喹替尼的安全性優于瑞戈非尼[25]。藥物劑量與藥物不良反應發生率的相關性有待繼續研究。

3 阿帕替尼

3.1 藥理機制 甲磺酸阿帕替尼是安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。阿帕替尼高選擇性地抑制VEGFR-2，阻斷VEGF與其受體結合后的下游信號轉導，從而抑制腫瘤血管生成，延緩腫瘤進展[26]。

3.2 臨床研究 在中國，阿帕替尼已被批準適用于三線治療轉移性胃癌，而在結直腸癌中的研究仍在進展中。以下研究初步評估了阿帕替尼治療難治性、轉移性結直腸癌患者在2次及以上化療失敗后的療效和安全性。一項初步實驗性研究對30例晚期結直腸癌患者使用甲磺酸阿帕替尼三線治療，結果顯示患者中位PFS為4.3個月，中位OS為8.1個月，1年生存率為26.1%，2年生存率為8.7%，ORR為16.7%，DCR為60%；部分緩解（PR）5例，占16.7%，疾病穩定（SD）13例，占 43%，PD 12例，占40%[27]。另一項中國人民解放軍總醫院進行的進展后非臨床試驗中，36例患者接受阿帕替尼治療，其中1例（2.8%）達到完全緩解（CR），3例（8.3%）達到 PR，24例（66.7%）達到 SD，8例（22.2%）達到 PD。ORR和DCR分別為11.1%和77.8%[28]。另一項回顧性研究發現，接受阿帕替尼治療的36例患者中，5例達到PR，25例達到 SD，6例達到 PD；DCR 為 83.3%，ORR 為13.9%；中位PFS為3.82個月[29]。在一項阿帕替尼治療難治性、轉移性結直腸癌的單臂Ⅱ期研究中，26例經標準療法治療后PD的結直腸癌患者中位PFS為3.9個月，中位OS為7.9個月；且具有良好表現狀態或無肝轉移的轉移性結直腸癌患者PFS獲益更多[30]。以上研究提示，阿帕替尼可有效治療晚期轉移性結直腸癌患者。此外，有研究發現阿帕替尼聯合FOLFOXIRI方案或貝伐珠單抗能增強治療結直腸癌的療效[31-32]。繼續深入研究阿帕替尼，有望為轉移性結直腸癌患者提供更好的治療方案。

3.3 療效及預后的預測指標 阿帕替尼可使晚期結直腸癌患者生存獲益，其特異、高效的療效及預后的預測指標也有助于晚期結直腸癌患者的治療與觀測。有研究發現，接受甲磺酸阿帕替尼治療的患者PFS與癌胚抗原（CEA）、CerB2、Ki-67具有明顯相關性（P＜0.05），值得進一步研究[27]。另一項研究發現，接受阿帕替尼治療后，患者ctDNA豐度有所增加，提示ctDNA豐度可能是腫瘤負荷連續監測的預測因子[30]。

3.4 藥物不良反應 阿帕替尼3/4級不良反應有手足綜合征、腹瀉、蛋白尿、高血壓；1/2級不良反應有PLT減少、血WBC減少、口腔黏膜炎、貧血、轉氨酶升高、手足綜合征、蛋白尿、高血壓等[28-30，33]。相關研究表明，與阿帕替尼相關的3/4級不良反應發生率為27.8%，最常見的3/4級不良事件是高血壓（11.1%）、肝功能損害（8.3%）和手足綜合征（5.6%）[29]。

4 安羅替尼

4.1 藥理機制 安羅替尼是一種新型口服多種受體的TKI，靶向VEGFR、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和c-Kit。安羅替尼通過抑制相關受體發揮作用，對腫瘤血管生成和生長具有廣譜抑制作用[34-35]。

4.2 臨床研究 在中國，安羅替尼已被批準用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，而在結直腸腫瘤中的應用研究尚在初步進展中。現已公布的一項鹽酸安羅替尼治療轉移性結直腸癌的單臂Ⅱ期臨床研究中，31例經標準治療失敗或缺乏標準治療的轉移性結直腸癌患者接受安羅替尼治療，直至PD或研究者評判不適合繼續用藥。研究結果顯示安羅替尼治療的主要療效指標

ORR為6.45%，DCR為87.1%；次要研究指標中位PFS為 5.62 個月（95%CI：3.80～7.32），中位 OS 為 9.33 個月（95%CI：8.64～10.21）；進一步研究貝伐珠單抗對安羅替尼的療效，發現無貝伐珠單抗組和貝伐珠單抗組患者中位OS分別為尚未達到和8.28個月（P＜0.05）[36]。提示安羅替尼可能使無貝伐珠單抗用藥史的患者OS獲益更明顯，但仍需在大樣本研究證實。該研究發現的安羅替尼具有良好療效，為進一步研究打下了基礎。其他安羅替尼在晚期結直腸癌三線及以上治療的臨床研究，以及安羅替尼聯合其他抗癌藥物如CAPEOX方案等研究均在進展中。

4.3 療效及預后的預測指標 生物標志物可以監測安羅替尼的早期療效，并提示新出現的耐藥性。雖然在結直腸癌中，安羅替尼治療的檢測指標并未深入研究；但在其他腫瘤方面，已取得一定進展。一些臨床試驗結果已確定預測安羅替尼活性的循環生物標志物，特別是活化的循環內皮細胞（aCECs）和EGFR致敏突變或T790M 突變[35，37]。

4.4 藥物不良反應 多種受體TKI安羅替尼主要的嚴重不良反應有高血壓、低鈉血癥、TG升高、手足綜合征和脂肪酶升高[38-40]。在鹽酸安羅替尼治療轉移性結直腸癌的單臂Ⅱ期臨床研究中，常見的藥物不良反應有高血壓15例（48.39%）、手足綜合征15例（48.39%）、血清膽紅素升高14例（45.16%）、乏力12例（38.71%）、蛋白尿11例（35.48%）、腹瀉 10例（32.26%）[36]。在ALTER0303研究中，安羅替尼組與對照組高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、厭食、高甘油三酯血癥、手足綜合征、高膽固醇血癥等不良反應發生率比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；3級及以上藥物不良反應分別為61.9%（182例）和37.1%（53例），其中安羅替尼組最常見的3級及以上不良反應是高血壓13.6%（40例）、低鈉血癥8.2%（24 例）、γ-谷氨酰轉移酶升高 5.4%（16例）[39，41]。安替羅尼在治療難治性、轉移性軟組織肉瘤患者臨床研究中，最常見的3級及以上不良反應是高血壓（4.8%）、TG升高（3.6%）、氣胸（2.4%）[40]。

5 總結及展望

小分子靶向藥物在直腸癌尤其是晚期難治性結直腸癌的治療中，發揮著越來越大的作用。在結直腸癌患者中可應用瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼及安羅替尼這4類多靶點激酶抑制劑，它們能通過抑制相應靶點來抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞生長，從而抑制腫瘤晚期進展及轉移。這4類藥物雖然有些尚未被批準用于結直腸癌三線治療，但前期臨床研究均發現能使難治性結直腸癌生存獲益，具有一定的安全性和有效性。瑞戈非尼與呋喹替尼已獲批用于治療晚期結直腸癌；通過后續研究，阿帕替尼及安羅替尼也可能用于晚期結直腸癌的治療，為晚期結直腸癌的三線治療提供新的可選方案。期待藥物療效及治療檢測指標的后續研究，以利于及時觀察藥物療效、改進給藥方案，為患者提供更有效的治療。