鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在心力衰竭治療中的研究進展

劉圓 孟浩宇 楊志健

心力衰竭合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的比例持續增加(約40%)。心力衰竭已成為T2DM最常見的心腦血管并發癥，而鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是一類新型降糖藥物，有獨特的非胰島素依賴型降糖機制，可抑制腎臟近端小管SGLT-2對葡萄糖的重吸收而降低血糖。SGLT-2抑制劑可降低糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)達0.5%～1.0%[1]。與胰島素聯合使用時，可減少胰島素用量約5.9～8.7 U/d。與其他常用的口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當，優于二肽基肽酶4抑制劑和磺脲類藥物。最新指南推薦[2]：SGLT-2抑制劑適用于成人T2DM，單用或與其他降糖藥物聯用均可。SGLT-2抑制劑除了上述確切的降糖療效外，還有顯著的降糖以外的效應。CVD-REAL 2研究結果顯示[3]，與其他降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑使因心力衰竭再入院及全因死亡的風險降低40%。CANVAS研究結果亦證實[4]，與安慰劑組相比，接受SGLT-2抑制劑坎格列凈治療的患者心原性死亡及因心力衰竭再住院的風險降低22%。SGLT-2抑制劑在控制血糖的同時能帶來心血管獲益，有望成為未來心力衰竭合并2型糖尿病患者的首選治療。以下就SGLT-2抑制劑在心力衰竭治療中的研究進展做一綜述。

1 作用機制

SGLT是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管發現的轉運基因家族， 而腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由SGLT介導。SGLT家族共有12個成員，其中SGLT-1和 SGLT-2最為重要。SGLT-1主要分布在小腸刷狀緣和腎臟近曲小管較遠的S3段，少量表達于心臟和氣管，是一種高親和力、低轉運能力的轉運體。SGLT-2主要分布在腎臟近曲小管S1和S2段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，介導腎臟近曲小管完成腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。因此，糖尿病患者SGLT-2超負荷運轉可最大限度地減少尿糖丟失，導致血糖升高。SGLT-2功能亢進引起近端腎小管對氯化鈉的重吸收增加，導致運輸到致密斑的氯化物濃度降低，后者又通過擴張入球小動脈刺激腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)增加，這種機制稱為管球反饋。SGLT-2基因敲除小鼠的動物實驗證實，上述機制是造成腎小球高濾過現象的主要原因之一，通常出現在糖尿病早期，可導致腎性高血壓和糖尿病腎病的發生。通過抑制SGLT-2介導的近端腎小管葡萄糖的重吸收，GFR正常或升高的患者服用推薦劑量的SGLT-2抑制劑可誘導60 g/d～90 g/d 的尿糖排泄(urinary glucose excretion，UGE)。此外，隨血漿葡萄糖和GFR降低，SGLT-2抑制劑誘導UGE增加的作用降低，因此SGLT-2抑制劑發生低血糖風險不高。

2 心力衰竭

2.1 減少血容量、增加紅細胞比容

SGLT-2抑制劑在近端腎小管以1∶1的比例抑制鈉和葡萄糖的攝取，腎小管內的氯化物更多的提供給髓袢末端的致密斑，并通過“管球反饋”的機制使GFR恢復正常，減少血容量。SGLT-2抑制劑恩格列凈治療12周可使得血容量減少7%，而紅細胞比容平行升高，血液攜氧能力增加。SGLT-2通過管球反饋促使入球小動脈收縮和腎髓質血流量減少，使得局部氧濃度降低及促紅細胞生成素釋放減少，導致腎小管間質纖維化。研究表明，SGLT-2抑制劑能有效抑制上述過程，使管球反饋復位，在交感神經系統尚未激活時血容量大幅下降，而紅細胞比容增加，可增強機體的攜氧能力[5]。

2.2 促進尿鈉排出、改善利尿劑抵抗

SGLT-2抑制劑可通過抑制近端腎小管鈉轉運起到利尿作用，且與基礎腎功能無關。近端腎小管鈉重吸收減少及腎小管液流量增加，導致更多的鈉提供給髓袢和遠端腎單位，SGLT-2抑制劑可與袢利尿劑和噻嗪類利尿劑起到協同作用，改善利尿利鈉效應，減少袢利尿劑用量，有利于腎功能的保護和改善遠期預后。

2.3 降低動脈僵硬度、改善內皮功能

SGLT-2抑制劑可顯著改善脈搏波傳導速度、脈壓差等動脈僵硬度的指標。具體機制尚未闡明，推測可能與全身鈉含量減少有關。鈉超載與心力衰竭時內皮細胞糖萼的損傷相關，其使得一氧化氮的生物利用度降低，阻礙了血管平滑肌舒張。此外，動物實驗也表明SGLT-2抑制劑可改善血管內皮功能、降低氧化應激損傷。

2.4 改善心肌代謝

SGLT-2抑制劑可使β羥丁酸持續低水平升高，后者可被組織攝取與利用，超過脂肪酸氧化生成的量，并導致線粒體水平上氧的消耗轉換增加；同時，SGLT-2抑制劑可使血液濃縮，促進組織中氧的釋放[5]。上述協同作用可促使β羥丁酸的分解加快，增加組織供能。心肌通過增加β羥丁酸攝入、降低氧耗以滿足日常需要。與游離脂肪酸氧化相比，β羥基丁酸氧化導致活性氧產生較少，線粒體內膜電位更加穩定，充分利用其產生的能量，改善心肌能量代謝。

3 心血管危險因素

3.1 降低血壓及腎小球高濾過損傷

心力衰竭時，由于腎小球的自身調節機制，在腎血流量(renal blood flow，RBF)出現大幅下降時仍能維持正常GFR。隨RBF減少，腎小球向腎小管濾過的血漿比例增加，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)的激活導致出球小動脈強烈收縮，使毛細血管靜水壓明顯增加，產生腎小球高濾過損傷。腎小球超濾患者口服SGLT-2抑制劑恩格列凈(25 mg， qd)能減少RBF和GFR。EMPA-REG OUTCOME研究證實，SGLT-2抑制劑恩格列凈可在保證腎功能正常的前提下顯著降低GFR[6]，其機制可能與收縮入球小動脈、降低腎小球毛細血管靜水壓有關。SGLT-2抑制劑對于腎小球血流動力學的這種特異性作用，可一定程度上阻斷RAAS，結合其固有的降低血容量和利尿利鈉效應，最終可降低血壓。

3.2 減輕體重及調節血脂

SGLT-2抑制劑可阻止腎小管對于葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄(每丟失1 g葡萄糖相當于失去16 KJ熱量)，減輕體重。推薦劑量的SGLT-2抑制劑恩格列凈能抑制體重增加，而與攝食量無關。一項針對小鼠的CT掃描實驗顯示[7]，恩格列凈與腹部脂肪堆積呈劑量依賴性負相關，恩格列凈可使小鼠的內臟和皮下脂肪分布減少，其機制與上調編碼SGLT-1和SGLT-2的基因Slc5a1和Slc5a2的表達有關。SGLT-2抑制劑坎格列凈可激活小鼠肝臟腺苷酸活化蛋白激酶，導致乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，使脂質生成減少，并促進脂質的氧化分解[8]。此外，SGLT-2抑制劑可顯著提高體內脂聯素水平，后者是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，可降低血液中三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平，增加高密度脂蛋白膽固醇水平，減輕動脈粥樣硬化病變。

3.3 降低血尿酸

心力衰竭時，血液低氧狀態會使糖酵解增加、三磷酸生成減少，促使嘌呤降解產物增加；同時，心排血量減少和腎灌注不足導致的RAAS激活，可使得腎臟對尿酸的重吸收增加、排泄減少，最終導致血尿酸水平升高。SGLT-2抑制劑可通過增加尿液中尿酸的排泄降低血尿酸。但有研究顯示，尿酸的排泄增加并不是SGLT-2抑制劑的直接作用結果，而是與其產生的尿糖水平增加有關，即SGLT-2抑制劑使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D葡萄糖抑制腎小管上皮細胞表達的葡萄糖轉運蛋白9及尿酸轉運蛋白1的功能，從而抑制尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，間接降低血尿酸水平。

3.4 抑制炎癥反應

糖尿病患者體內單核細胞可分泌腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β和白細胞介素6等炎癥因子，并促進C反應蛋白的釋放，后者可促使內皮細胞分泌多種黏附分子，介導炎癥反應，促進慢性心力衰竭的進展。CANTOS研究顯示，炎癥是重要的心血管危險因素，抗炎治療可改善心血管疾病預后[9]。SGLT-2抑制劑通過抑制氧化應激和晚期糖基化終產物的生成，產生抗炎和抗纖維化作用。動物實驗證實[10]，SGLT-2抑制劑可顯著提高體內脂聯素水平，降低單核細胞的黏附作用及多種黏附分子在內皮細胞的表達，抑制炎癥反應。

4 安全性

據報道，SGLT-2抑制劑誘導的UGE增加和泌尿生殖系統感染(尤其是白色念珠菌引起的生殖器感染)之間有明確的相關性。達格列凈可使膀胱癌發生率呈升高趨勢，但兩者的相關性尚待研究，而坎格列凈和恩格列凈尚未發現這種風險。坎格列凈可增加患者骨折及下肢截癱風險[4]，而達格列凈和恩格列凈未發現上述風險增高[11]。SGLT-2抑制劑單藥治療不增加低血糖風險；其與二甲雙胍、二肽基肽酶4抑制劑或噻唑烷二酮類等藥物聯合使用時，低血糖風險亦無明顯增加；而與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時低血糖風險增加。此外，SGLT-2抑制劑導致的糖尿病酮癥酸中毒常不伴顯著高血糖(血糖<13.9 mmol/L)，主要發生在1型糖尿病患者，多見于坎格列凈。盡管恩格列凈可增加血酮體水平，但其與糖尿病酮癥酸中毒的關系尚不明確，發生率亦非常低。

5 展望

綜上，SGLT-2抑制劑有望成為一類有效治療心力衰竭合并 T2DM的新型藥物。SGLT-2抑制劑能有效降低血糖，低血糖發生風險較低，且可降低血容量、改善內皮功能、延緩動脈粥樣硬化、改善心肌代謝和抑制炎癥反應，甚至使無糖尿病的心力衰竭患者受益。恩格列凈不僅可降低復合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)風險，還降低心力衰竭住院風險、心血管死亡風險及全因死亡風險[12]，成為繼二甲雙胍之后有降低死亡風險、保護生命的降

糖藥。在心力衰竭、慢性腎臟病和其他與腎性高血壓相關的疾病中，SGLT-2抑制劑成為延緩腎功能不全進展的首選藥物。隨著更多SGLT-2抑制劑的臨床試驗的開展，其心血管獲益及不良反應會被進一步證實。

利益沖突：無