細胞通往大腦的捷徑

編譯 邢鴻飛

杜克大學醫學院的多蘿西·斯普金斯（Dorothy Sipkins）和哈佛醫學院的范妮·赫利森（FannyHerisson ）在職業生涯早期的臨床醫學工作中就開始獨立地提出類似的問題。斯普金斯博士一直在研究轉移到中樞神經系統的那些癌癥，她想知道癌細胞如何進入大腦。赫利森不知道頭骨的骨髓是否與腦炎有關。兩名研究人員都研究了以前未被人關注過的血管——微小的血管穿過顱骨的骨髓，到達大腦的外層，即腦膜。

腦膜是癌細胞和免疫細胞穿過顱骨骨髓，在顱骨和中樞神經系統之間通過，進入大腦周圍的保護層的通道

“在醫學院的解剖學課上，有很多東西要學，”斯普金斯解釋說，“我們醫生需要了解很多重要的血管，但不是全部。這些血管隱蔽，但在解剖學上并非完全不為人所知，因為它們可能是頭部損傷后細菌引發腦膜炎的通道。”斯普金斯困惑了好幾年才了解些端倪，找到了正確的方向。

赫利森之前也沒有尋找這些通道。“作為一名臨床醫生，我不知道它們的存在，”她說，“我們認為骨頭和大腦是兩個不同的部分，腦膜在它們之間。我不知道它們之間可能存在某種聯系。”但她認為會存在可能。“顱骨和骨髓腔緊貼大腦，”她說，“然而，從來沒有人研究過這兩個部分之間潛在的相互作用。”

兩個研究團隊現在都已經確定了該通道在分子通信中的作用。斯普金斯的團隊在特定的癌細胞上發現了一種受體，它可以引導癌細胞到達中樞神經系統，并很有可能成為治療目標。赫利森和她的同事們發現這些通道也有免疫功能。斯普金斯和赫利森的研究結果分別發表在7月的《自然》和8月的《自然-神經科學》上，它們為研究和治療包括癌癥、多發性硬化和阿爾茨海默氏癥在內的腦部疾病開辟了道路。

十多年前，當斯普金斯還是丹娜-法伯癌癥研究所的研究員的時候，她曾接觸過急性淋巴細胞白血病患者。急性淋巴細胞白血病是一種血液癌癥，癌細胞很容易轉移到大腦和脊椎，因此所有該病的患者都要接受脊髓液化療。

斯普金斯開始通過顯微鏡觀察急性淋巴細胞白血病小鼠的血管，疾病早期，人們可以在腦膜層發現癌細胞。“我們看了又看，但是從來沒有在老鼠模型中發現通過這些淺表血管進行循環的白血病細胞。”斯普金斯說。“我們當時真的很困惑，沒有答案，就把研究擱置了很長一段時間。”

2014年，斯普金斯的實驗室搬到杜克大學，她開始與吉利德科學公司合作。他們研發了一種叫作艾代拉利司（idelalisib）的藥物，目前這種藥物已經用于治療白血病和淋巴瘤。艾代拉利司抑制出了問題、與癌癥有關的信號通路中的一種酶。

斯普金斯解釋說，“我們給急性淋巴細胞白血病老鼠使用艾代拉利司，它們的壽命更長。但它們身體其他部位的疾病狀況是一樣的。它們只是沒有患上中樞神經系統疾病。”起初，她和合作者認為這種藥物對于殺死大腦中的癌細胞方面肯定更有效。實際上這種藥物在大腦中的水平并不高。這意味著該藥物能夠阻止癌細胞進入中樞神經系統。

“我們做了篩查，當你不知道到底發生了什么，你就會這樣做。”斯普金斯說。他們從接受艾代拉利司治療的小鼠中分離出白血病細胞，并對比未接受艾代拉利司治療的小鼠，尋找打開或關閉更頻繁的基因。他們注意到一個有趣的分子，稱為“α6整合素”，是一個細胞受體的一部分，與另一個叫作“層粘連蛋白”分子捆綁，這是細胞外基質的一部分，分子的交叉為細胞提供結構和支持。他們發現在大多數急性淋巴細胞白血病的病例中，都有α6整合素的表達。斯普金斯說：“我們觀察中樞神經系統中層粘連蛋白的位置，它們都在腦膜中，包裹著特定的血管。”當她翻看α6整合素的研究，發現沒有這個分子的老鼠神經發育異常。“那么，α6整合素對神經細胞進入發育中大腦非常重要，α6整合素幫助它們明確它們到腦膜的位置。”她說。這些分子就在它們自己的位置上。可是研究人員為什么之前會與它們擦肩而過呢?

斯普金斯說：“我想，我得復習一下解剖學知識，因為很明顯我漏掉了一些東西。我在看顱骨的解剖。看到了這張血管的圖片，它們從骨髓穿過骨頭的孔洞，進入腦膜，然后在另一邊變成腦膜血管。那一刻，我就像在說，‘天哪！這誰會知道。’”

他們接著在顯微鏡下觀察患病小鼠脊髓內的導血管。“在白血病小鼠中，你可以看到這些血管被白血病細胞所包圍，”斯普金斯說，“這些細胞在隧道里，圍繞著這些血管，來來回回。癌細胞找到了一條通往大腦和脊髓的捷徑——一條他們有特殊鑰匙的秘密通道。既然已經知道了這些關鍵技術，斯普金斯希望它們能被用于治療急性淋巴細胞白血病和其他腦癌。

赫利森說：“我很高興看到斯普金斯的論文，因為文章顯示了在另一個老鼠模型中與這些通道相關的疾病背景。與我的團隊發現的不同，她的研究說明，細胞通過通道有不同的機制，但這仍然是細胞間溝通的另一個例子。”

赫利森的研究描述了同一通道的免疫功能。它們提供了一種方法，讓更多第一反應的白細胞比來自腿骨骨髓的白細胞更容易受到急性腦損傷。這一結果叫板了目前的觀點，認為骨髓損傷后均勻釋放白細胞進入血液循環，從而到達炎癥部位。

為了展示來自不同部位骨髓的白細胞的影響，赫利森和她的同事研發了一種新的方法。她說：“我們發明了一種專門研究脛骨骨髓和顱骨骨髓功能的技術。這有點像文身技術。”赫利森和她的團隊選擇患有中風或腦膜炎的小鼠，這些疾病會引發它們嚴重的炎癥反應。他們在小鼠身上注射了一種熒光綠色追蹤器，它會附在對腿部骨髓青睞的白細胞上，他們還在小鼠的顱骨骨髓中注射了一種熒光紅色追蹤器。結果，在腦膜中，顱骨骨髓里的紅細胞數量比來自腿骨骨髓的要多。

赫利森接著觀察了免疫細胞是如何通過導血管從顱骨移動到腦膜的，在小鼠體內和體外都是如此。“在體內觀察非常具有挑戰性，”她說，“血液從硬腦膜（腦膜的一層）外流向顱骨，而細胞則向相反的方向流動。可以看到細胞在逆流而上爬行。”

赫利森認為這種炎癥過程可能對許多神經系統疾病很重要，包括多發性硬化等自身免疫性疾病。她說：“多發性硬化的小鼠模型顯示，在大腦或脊髓發炎之前，腦膜都有炎癥。”

赫利森和斯普金斯的研究顯示了細胞如何有效地到達腦膜。這些細胞不會穿過血腦屏障，除非腦膜受損。她們的這些研究揭開了其他分子是否使用這些通道以及它們如何影響疾病和免疫反應的諸多問題。

資料來源 Amercian Scientist