在阿爾茨海默病上賭一把

編譯 胡德良

幾年前在明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所，分子生物學家達倫·貝克（Darren Baker）完成了自己在癌癥和衰老領域的博士后研究。當時，貝克想獲得國家癌癥研究所（NCI）的資助并創建自己的實驗室，但是可能性極小。然而，一個看似不太可能受到資助的領域——阿爾茨海默病——向他發出召喚。美國政府已經開始加大對神經退行性疾病的研究支出，因為這類疾病是美國的第六大致死因素，估計到2050年美國會有1 400萬名患者。貝克回憶說：“當時就受到激勵想去做一些探索工作。”

三種疾病資金的對比

NIH大大增加了對三種優先考慮的疾病的資助力度。這三種疾病是：癌癥、艾滋病和最近增加的阿爾茨海默病。

NIH對阿爾茨海默病的資助最早可追溯至2008年，其中不包括其他相關的癡呆癥

貝克的博士后研究主要集中于細胞衰老，即細胞老化，當時這還沒有與阿爾茨海默病關聯起來。但是，通過基因工程讓老鼠出現類似阿爾茨海默病的癥狀，然后給其注射一種殺死衰老細胞的藥物，結果老鼠的記憶喪失減輕，腦部變化減少，而記憶喪失和腦部變化正是這種疾病的特點。2017年，這些數據幫助貝克贏得了首筆美國國立衛生研究院（NIH）的獨立研究基金，這筆基金不是來自他一度期望依靠的國家癌癥研究所，而是來自馬里蘭州貝塞斯達市的國家老齡化研究所（NIA）。目前，貝克在梅奧診所擁有一個實驗室，有6名研究人員從事抗衰老和阿爾茨海默病的研究。

NIH希望通過最近對阿爾茨海默病的大量資助吸引一批新的研究人員。多年來，患者權益倡導者一直在提出這個問題：隨著美國人口的老齡化，阿爾茨海默病正在造成越來越大的傷害，治療成本迅速上升。這些預測和“到2025年有效治療阿爾茨海默病”的目標促使國會在3年內將NIH給阿爾茨海默病及相關癡呆癥的資助預算增加到原來的3倍，達到19億美元。這種猛增的趨勢并未結束，2019年的兩份NIH支出草案會為該病的研究帶來總數為23億美元的資助——超過了NIH總預算的5%。

除了1971年發起的抗癌戰爭和20世紀80年代后期對艾滋病研究的資助激增之外，對一種疾病研究的資助增幅如此巨大，在NIH是沒有其他先例的。隨著慷慨資助的到來，運營方面的挑戰開始顯現。NIH的工作人員加班加點，努力審查和處理數千份資助申請，其中也包括2018年4.14億美元的撥款，這筆款項是國會于2018年3月審批通過的，相當于NIH一些較小研究所的全部預算。

國家老齡化研究所負責監管這筆新基金，所長理查德·霍德斯（Richard Hodes）稱，研究所不僅僅想擴大現有的阿爾茨海默病實驗室，還希望從其他領域吸引像貝克這樣的研究人員，帶來新的觀念，而且許多研究人員正在做出回應。研究老齡化問題的西雅圖市華盛頓大學教授馬特·凱伯林（Matt Kaeberlein）說：“為了爭取到這筆基金，幾乎所有我認識的人都在他們的資助申請中說到了‘阿爾茨海默病’這個詞。”

這筆專用基金的宣傳面臨著一個棘手的問題。在治療阿爾茨海默病方面，唯一通過審批的藥物不能阻止神經退行性疾病的發展，只能治療該病的癥狀，而且治療效果也不太好。在過去一年中，基于該領域一些假設（如降低遍布于阿爾茨海默病患者大腦的β-淀粉樣斑塊水平將會阻止該病的發展等）的幾項主要的臨床試驗都失敗了。最近，一種靶向攻擊β-淀粉樣斑塊的抗體在第二階段試驗中呈現出較好的結果。然而，鑒于過去那些受到密切關注的化合物所遭到的失敗，許多研究人員仍然對此持有懷疑態度，并希望看到更大規模的第三階段試驗。

美國官員和一些科學家希望到21世紀20年代中期能形成一種有效的治療方案，但臨床試驗的挫折加劇了人們的擔憂。紐約市西奈山伊坎醫學院阿爾茨海默病研究員塞繆爾·甘迪（Samuel Gandy）說：“我確信我們無法實現2025年的目標，看來我們的承諾要落空了。”對于把這么多錢僅僅集中于阿爾茨海默病的研究上，有些研究人員也表示出擔心。加州諾瓦托市巴克老齡化研究所的生物學家朱蒂·坎皮西（Judy Campisi）想知道，是否應該多拿出一些資金來支持基礎研究，對于這樣有針對性的資助，生物醫學界“懷有復雜的心情”。

然而，反對者很少。威斯康星大學麥迪遜分校生物化學家羅莎琳·安德森（Rozalyn Anderson）正在研究通過限制猴子的熱量攝入來減緩衰老。目前，她的這項研究工作跟阿爾茨海默病聯系起來。她說：“從整體上來說，這沒有任何問題，這是一項正在進行中的偉大實踐——通過增加資助，更廣泛地獲取資源，我們可能會為某個特定領域的研究帶來重大的創新。”

華盛頓哥倫比亞特區老齡化研究聯盟主席兼首席執行官蘇·佩斯欽（Sue Peschin）表示，各種因素綜合起來造成了資助金額的激增。家庭對這種曾經隱藏的疾病變得更加公開，倡導者們也變得更加精明。20世紀90年代末，隨著大規模的嬰兒潮時期出生的人口出現老齡化，芝加哥市的阿爾茨海默病協會和后來的其他團體，開始將阿爾茨海默病患者的治療看作是一種迫在眉睫的金融危機：阿爾茨海默病每年都要花掉醫療保險和醫療補助部門1 860億美元，到2050年這個數字將猛增至7 500億美元。

倡導者們還認為，跟癌癥和心臟病等主要疾病殺手相比，美國對阿爾茨海默病提供的資助是不足的。跟艾滋病的投入相比，尤其顯得不足：到目前為止，艾滋病研究領域會得到NIH總預算10%的固定資助，每年達到30億美元，然而遭受該病感染的美國人要少得多。倫敦大學學院阿爾茨海默病研究人員約翰·哈代（John Hardy）說：“從歷史上來講，神經退行性疾病的研究從來都沒有真正享受過同樣力度的資助。從某種意義上來說，這是對該情況的一種矯正。”

致命的上升

到21世紀中期，美國阿爾茨海默病的患者人數可能會達到1400萬。

這些信息引起了美國立法者的共鳴，其中包括參議員蘇珊·柯林斯（Susan Collins）和時任眾議員（現任參議員）的愛德華·馬基（Edward Markey），他們于1999年共同創立了阿爾茨海默病國會特別工作組。2011年，兩位立法者共同起草了《國家阿爾茨海默病項目法案》，該法案要求美國制定計劃，加強研究，改善對阿爾茨海默病及相關癡呆癥患者的治療。國會通過該法案之后，NIH的上級主管部門——衛生與人類服務部（HHS）制定了雄心勃勃的目標，最引人矚目的就是“到2025年，要做到能夠預防和有效治療阿爾茨海默病”。密蘇里州圣路易斯市華盛頓大學醫學院的大衛·霍爾茲曼（David Holtzman）說：“對于這個期限，一些研究人員心存疑慮，也許大多數人會覺得這個目標不現實。”

梅奧診所的羅納德·彼得森（Ronald Petersen）是起草HHS計劃的顧問委員會主席，他為這項2025年的目標辯護稱：“我們想做出一個大膽的聲明，而不是‘我們希望能夠取得怎樣的進步’，這種希望不會激勵任何人。”

隨著越來越多的立法者加入其中，2015年國會要求NIH為阿爾茨海默病的研究準備一份“專業判斷”的預算，這也是一份實現2025年目標所需要的愿望清單，該清單會繞過聯邦預算程序，直接提交給總統和國會。此前，只有癌癥和艾滋病的研究才能享受這種特殊待遇。

早在2012年，游說便開始取得效果。當時，HHS部長凱瑟琳·西貝利斯（Kathleen Sebelius）召開新聞發布會，宣布適度增加阿爾茨海默病研究的資助。這引起了一些科學家的注意，其中包括貝克，他于2015年向國家老齡化研究所提交了資助申請報告。然而，直到2016年奧巴馬跟立法者達成一項協議，取消了聯邦支出上限之后，對該領域的資助才有了大幅增加，國會提高了NIH的總體預算。此前，NIH的預算已有10年保持不變了。在那個財政年度，NIH流向阿爾茨海默病研究的資金迅速上升了56%，達到9.86億美元。正如一個官員在博客上所說的那樣：國家老齡化研究所在NIH中屬于中等規模，而且“幾乎是一潭死水”。通過3年的資助增加，該研究所目前已經轉變為NIH 27個研究所中的第五大研究機構，總預算達26億美元。柯林斯在給《科學》雜志的一份聲明中說：“我們的持續投資將為數百萬遭受阿爾茨海默病影響的家庭帶來利益。”

優先資助主題的變化

研發阿爾茨海默病藥物的研究人員正在選擇β-淀粉樣蛋白和tau蛋白之外的研究對象，這些蛋白曾經長期被認為是尋求治療方案的關鍵。下面的條狀圖表明：2008年和2017年，國家老齡化研究所對各種不同研究主題資金投入的百分比。

國家老齡化研究所神經科學部主任埃利澤·馬斯里亞（Eliezer Masliah）說：“這筆突然增加的資助太令人難以置信了！我已經在這個領域工作了30多年，我從來沒有見過這樣的情況，這真是研究阿爾茨海默病的黃金時代！”

現在，國家老齡化研究所將擔負起責任，研究團體也不能浪費這筆資金。根據國家計劃，NIH每3年會召開一次會議指導阿爾茨海默病的研究工作，并瞄準最有希望的研究方向。目前，大約有140項治療試驗和預防試驗正在進行之中，研究人員正在對藥物和鍛煉等預防性干預措施進行試驗。這筆資金支持了一個致力于新型老鼠研究的聯盟，這種老鼠經過基因工程模擬了阿爾茨海默病常見的晚期情形。其他的資金用于基因編輯技術研究，通過編輯阿爾茨海默病的風險基因來模擬這種病，這種風險基因源自干細胞中的神經細胞。

基礎研究人員正在探索新的假設。國家老齡化研究所最近研發了一些新的領域，這些研究可能會替代長期以來占主導地位的觀念，如β-淀粉樣蛋白沉積在腦細胞之外以及tau蛋白“糾纏”于神經元之內，這些是阿爾茨海默病的關鍵驅動因素，也是治療該病的最佳靶標。宣傳公告呼吁研究人員要針對探索較少的領域提出申請，如保護基因的作用是怎樣的，神經退行性病變對其他物種有什么樣的影響，代謝變化對阿爾茨海默病可能有怎樣的助推作用。霍德斯說：“這一呼吁使許多人不愿意提交阿爾茨海默病研究基金的申請，部分原因是他們認為自己永遠都不會做得出色，只會是局外人。”最近，在一次參議院的聽證會上，霍德斯指出，在2015年至2017年期間，有452名研究人員獲得了新提供的阿爾茨海默病及相關癡呆癥的研究資助，其中27%的人像貝克一樣獲得了來自NIH的第一筆獨立資金，有36%是著名的研究人員，但他們此前從未得到過來自NIH的關于阿爾茨海默病的研究經費（然而，一些研究人員曾從阿爾茨海默病基金會得到資助）。霍德斯說：“我們不僅僅是重復那些失敗的試驗，我們希望得到不同的結果。”

馬斯里亞說，幾年前，NIH用于研究阿爾茨海默病的資金中，大部分用在β-淀粉樣蛋白和tau蛋白研究領域，現在60%多的資金用于轉化研究，大約70%的資金用于基礎研究。北卡羅來納州杜克大學的卡羅爾·科爾頓（Carol Colton）說：“我相信我們會有更多的資金來探索其他的想法。”科爾頓正在將炎癥作為阿爾茨海默病的潛在原因進行研究。然而，她和其他研究人員補充說道：“一些學者呼吁重新審視NIH的撥款提議，有時他們的思想不如國家老齡化研究所的員工那么開放，他們拒絕新領域研究的申請，他們需要轉變觀念。”

參議員柯林斯（右）正在訪問一家專門從事癡呆癥護理的養老院。她曾經共同提出一項議案，該議案使阿爾茨海默病的研究成為國家優先事項

為了使研究更廣泛，在其他領域已經得到NIH資助的研究人員，如果想在自己的研究中加入阿爾茨海默病的研究，國家老齡化研究所會給他們提供1年的補充資助，希望這筆額外的資金能促使更多的申請提交上來。

目前，跟國家老齡化研究所其他領域的資助相比，申請阿爾茨海默病的研究資助要容易得多：對于2018年阿爾茨海默病的研究資助申請，經過同行評審，排名在前28%的申請都得到了資助；對于非阿爾茨海默病的研究資助申請，只有排名前19%的申請才能得到資助。霍德斯說：“不過，消息傳開后，過去幾年中針對阿爾茨海默病研究的高質量申請有了大幅增加，因此，爭取資助的競爭仍然很激烈。”

到目前為止，在國家老齡化研究所受到資助較少的領域，受助者并沒有抱怨，有些人甚至提出，他們正在受益，因為老齡化研究領域的競爭者正在轉向對阿爾茨海默病的研究。杜克大學心理學家、國家老齡化研究所顧問委員會成員特里·莫菲特（Terrie Moffitt）說：“這筆新注入的專用資金能夠增加所有人獲得資助的機會。”

國家老齡化研究所的官員表示，該研究所必須要具備創造力才能應對申請阿爾茨海默病研究資助的發展趨勢。2017年夏季，審核資助申請過程中出現了爭先恐后、擁擠不堪的場面。2018年，甚至在還不了解最終預算是多少的情況下，國家老齡化研究所就早早地要求申請者提交申請，并對同行評審小組做好了安排。特朗普政府于2017年實施了聯邦招聘凍結政策，為審批申請工作增加了壓力。直到最近，NIH的招聘凍結政策才取消。

NIH科學評審中心位于馬里蘭州的貝塞斯達市，由該中心安排同行評審小組對絕大多數資助申請進行評審。評審專家庫的人員數量是有限的，他們是美國的阿爾茨海默病研究人員，他們本身并不參與資助申請，因此相互之間不存在利益沖突。國家老齡化研究所科學評審組組長拉米什·維莫里（Ramesh Vemuri）說，國家老齡化研究所安排評審小組時，也聘用加拿大和歐洲的阿爾茨海默病研究專家。

臨床試驗對研究人員來說也不容易。阿爾茨海默病協會首席科學官瑪麗亞·卡里羅（Maria Carrillo）說，專注于癡呆癥的臨床研究人員和神經病理學家供不應求，國家老齡化研究所正在利用基金來吸引他們。另外一個棘手的問題是尋找足夠多的臨床試驗對象，特別是要尋找那些具有高度患病風險但仍未出現癥狀的人群。一些研究人員認為，淀粉樣蛋白分解藥物對于這樣的人群仍有可能奏效。國家老齡化研究所將推出一項在全國招募試驗對象的戰略計劃，其中還包括提高人們對臨床試驗的認識。2025年目標迫在眉睫，這也是推動大規模研究的動力。卡里羅和其他人員稱，在基于β-淀粉樣蛋白假說的藥物試驗即將產生結果時，人們樂觀情緒高漲，這時設定了該目標。但是，甘迪指出，如果患者必須早在癥狀出現之前就開始抗淀粉樣蛋白治療，那么要想看到臨床效果可能需要幾十年的時間。通過對不同的疾病機理進行研究，在期限之前完成目標的可能性將會很小，因為這樣的治療方法還差很遠。盡管如此，霍爾茲曼還是希望從抗淀粉樣蛋白治療試驗中獲得好消息。他說：“某項成果可能會在2025年之前獲批，但這不是最重要的，我希望通過成果獲批使所有的研究人員受到激勵，因為我們不僅需要來自NIH的資金，我們還需要制藥行業的支持。”他希望不要出現輝瑞公司那樣的情況（輝瑞公司2018年宣布放棄阿爾茨海默病的研究）。

一些研究人員指出，NIH對其他疾病的“戰爭”也只是取得了部分成效：對艾滋病的資助并沒有導致治愈方案或疫苗的誕生，只是研制出的藥物能使感染艾滋病病毒的患者過上接近正常的生活；對癌癥的資助獲得了一些提高生存率的治療方案，但是癌癥仍然是美國第二大致死因素。

這段歷史讓NIH前院長哈羅德·瓦默斯（Harold Varmus）對2025年的目標持有謹慎態度。他說：“沒有人否認對阿爾茨海默病的研究亟須取得進展，但是我希望不要對其限定日期。”

霍德斯承認，就像真正的戰爭一樣，同疾病進行的戰爭所持續的時間可能會比任何人先前想象的時間，或擔心將會持續的時間還要長。但是，這并不意味著向阿爾茨海默病發起全面攻勢是錯誤的。霍德斯說：“如果到2025年還沒有實現我們想達到的目標，我不會就此作罷，不會以宣布失敗而告終。”