丹參酮ⅡA抗癌作用的研究進展

聞娜 石心紅(通訊作者)

(中國藥科大學中藥制藥系 南京 211198)

1.鼻咽癌

CNE1為鼻咽癌細胞株，將不同濃度的丹參酮ⅡA作用于該細胞，發現丹參酮ⅡA濃度越高作用時間越長，CNE1細胞存活數量越少。研究發現是因為丹參酮ⅡA抑制了腫瘤細胞的抗細胞凋亡基因的表達和位于人類腫瘤表面參與免疫調節的B7H3的表達，促進CNE1凋亡[1]。同時也有人發現這種抑制作用與鈣依賴性通道和MT-1A表達上調有關[2]。丹參酮ⅡA還可以誘導食管癌Eca-109細胞的凋亡[3]。李媛等還發現其他抗鼻咽癌機制，并利用膜片鉗方法觀察丹參酮ⅡA對氯通道的影響，發現丹參酮ⅡA對低分化的鼻咽癌細胞氯離子通道有激活作用，抑制細胞凋亡性容積減小，從而發揮抗癌作用。氯通道與細胞容積調劑密切相關，當用細胞凋亡誘導劑激活氯通道后，細胞內氯離子和鉀離子外流，從而使細胞內水分外流導致細胞容積減小而誘導低分化鼻咽癌細胞（CNE-2Z）凋亡[4]。

2.乳腺癌

丹參酮ⅡA具有雌激素樣活性，作用于陽性乳腺癌T47D細胞，抑制該細胞增殖，但該作用可被ICI182，780拮抗。丹參酮ⅡA可促進陽性乳腺癌細胞的兩種亞型細胞的表達，增加EAa/EAb的比值，通過對亞型細胞的調節，間接影響細胞增殖[5]。趙俊云采用MTT法檢測丹參酮ⅡA處理后的乳腺癌細胞中環氧合酶-2的蛋白水平，實驗結果再次證明丹參酮ⅡA具有抑制T47D、MDA-MB-231細胞增殖作用，同時還抑制細胞MCF-7的增殖，其機制是通過抑制轉錄因子～kB、激活蛋白-1的活性，進而抑制環氧化酶-2的表達[6]。

3.結腸癌

丹參酮ⅡA抗結腸癌的作用機制主要包括抑制細胞增殖、促進癌細胞凋亡、抑制癌細胞的侵襲和轉移。

結腸癌細胞的侵襲轉移是其不斷增殖的重要因素，Shan[7]等人發現在癌細胞侵襲轉移過程中，丹參酮ⅡA可抑制核因子NF-κB的信號傳導通路，進而抑制癌細胞侵襲轉移過程中發揮重要作用的基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和尿激酶纖溶酶原激活物(UPa)，使三種分子水平降低，同時使基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）和基質金屬蛋白酶抑制劑-2（TIMP-2）的水平升高。人機體免疫系統中的重要轉錄因子NF-κB被抑制后，腫瘤細胞的侵襲和轉移被抑制。

Ma等[8]為了研究丹參酮ⅡA抑制結腸癌細胞的生長是通過調節環氧合酶COX-2-wnt/β～連環蛋白信號通路實現的，試驗將結腸癌細胞株HC8693暴露于不同濃度的丹參酮ⅡA下，經MTT法、蛋白印記和酶聯免疫吸附試驗檢測后發現，丹參酮ⅡA明顯抑制HC8693的細胞生長，RNA反轉錄和COX-2與β-連環蛋白表達明顯下降，同時參與腫瘤細胞增殖、發生和發展的血管內皮生長因子水平也降低,抑制了結腸癌血管的形成。所以證明了丹參酮ⅡA也可通過調節COX-2-wnt/β-連環蛋白信號通路來抑制結腸癌細胞的生長。也有研究者[9]對HCT1116和COLO205進行研究，發現癌細胞的存活能力與丹參酮ⅡA的劑量和作用與時間相關，并且在丹參酮ⅡA作用后出現細胞核內的磷酸化P65水平降低，同時發現內皮血管因子、原癌基因、環氧合酶和淋巴細胞瘤-2的表達水平也降低。而且，激活NF-κB的吡咯烷二硫代氨基甲酸也被抑制，諸多現象都證明了丹參酮ⅡA通過抑制NF-κB通路發揮誘導癌細胞死亡的療效。

腫瘤壞死因子（TNF-a）是由巨噬細胞產生的細胞毒性因子，與腫瘤壞死因子受體1結合，激活受體形成復雜的死亡誘導信號。母紅血球病癌基因ErbB-2是跨膜受體酪氨酸激酶在人體大腸腺癌的過表達。Su[10]等人發現丹參酮ⅡA在體內和體外都能增加Col205細胞中腫瘤壞死因子和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的水平，一旦腫瘤壞死因子受體被激活，便形成復雜的死亡誘導信號，這個過程是由外部刺激引發膜受體結合,最終激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶導致細胞死亡。所以丹參酮ⅡA在結腸癌細胞內通過激活凋亡的死亡受體介導途徑，下調ErbB-2在結腸癌細胞內的表達，所以丹參酮ⅡA對結腸癌有很好的療效。

此研究者還發現丹參酮ⅡA和5-氟尿嘧啶同時使用強化了5-氟尿嘧啶在結腸癌裸體小鼠模型的功效，主要是通過下調P糖蛋白，自噬標志性蛋白LC3-II,血管內皮因子，基質金屬蛋白-7，NF-κBP65蛋白的表達，從而對結腸癌的治療有輔助作用[11]。

4.肝癌

肝癌已成為世界上死亡率較高的幾大癌癥之一，目前發現丹參酮ⅡA在抗肝癌領域也有一定的效果。有研究者[12]采用MTT細胞計數和平板克隆形成法檢測肝癌細胞株SMMC-7721的生長和增殖。采用顯微鏡、DNA電泳法和流式細胞數檢測該細胞株的凋亡。最終發現隨著丹參酮ⅡA給藥劑量的增加，作用時間的延長，抑制癌細胞的作用隨之增強，當時間達到72h時抑制效果最明顯。在丹參酮作用組中通過光和投射電子顯微鏡發現有染色質縮合，形成新月和凋亡體的出現。證明了丹參酮ⅡA對抑制肝癌細胞的生長和增殖是通過誘導細胞凋亡產生的。同樣，也有研究者對肝癌細胞株HePG2、BEL7402進行研究[13]，也得到了相同的結果，在試驗中，用丹參酮ⅡA處理癌細胞不同時間和給予不同的劑量后發現這種抑制作用存在時間和劑量依賴性。當用高濃度丹參酮ⅡA長時間處理癌細胞時出現凋亡體，再次證明了丹參酮ⅡA有抗肝癌的效果。

5.腎癌

目前，全球腎癌的發病率逐漸上升，許多研究者發現丹參酮ⅡA對腎癌有一定的治療作用。試驗過程中利用不同濃度的丹參酮ⅡA處理786～O細胞，結果與對照組比較，經處理后的細胞活力明顯降低。細胞周期S期的細胞增殖被阻滯導致該期細胞比例增加，并且猜測是由丹參酮ⅡA促進P53和P21蛋白表達引起的[14]。

6.宮頸癌

丹參酮ⅡA除以單體成分發揮療效外，將其制備成鈉鹽也能夠發揮特定的療效。丹參酮ⅡA磺酸鈉能降低宮頸癌細胞HeLa的遷移，但對細胞活性不產生影響[15],也有研究者發現丹參酮ⅡA對HeLa細胞生長增殖有抑制作用，可能是由于抑制了細胞間隙連接蛋白Cx43的表達并促進SKP2的表達引起的[16]。丹參酮ⅡA還作用于宮頸癌鱗癌Siha細胞，明顯抑制其增殖[17]。

7.小結

丹參酮ⅡA除對上述癌癥有較好的防治效果外，還具有抗肺癌、抗膀胱癌等作用，其抗腫瘤機制主要為抑制腫瘤細胞生長和增殖，誘導腫瘤細胞死亡，抑制腫瘤細胞侵襲和轉移，其過程伴隨著對細胞周期各信號因子的調控。丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用相比于放化療更安全。了解丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用機制可快速發掘丹參酮ⅡA對其他癌癥的作用，從而降低普通治療對人體造成的傷害，為癌癥治療提供良好的輔助作用。