前哨淋巴結活檢術在乳腺癌新輔助化療中的應用進展

康文 王鋼樂

作者單位：100076 北京 1北京市豐臺區南苑醫院普外科；100006 北京 2首都醫科大學附屬北京婦產醫院 北京婦幼保健院乳腺科

前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）即腫瘤淋巴回流過程中受到腫瘤細胞侵犯的第一個或第一站淋巴結［1］。若SLN陰性理論上可認為整個區域淋巴結未受侵犯，SLN陽性則可能受侵犯，這為乳腺癌前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）應用于臨床診療提供了理論依據。目前多項臨床研究已證實SLNB評價乳腺癌患者腋窩淋巴結（axillary lymph node，ALN）狀態的準確性及可靠性，且SLNB已替代腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）成為早期乳腺癌患者分期及預后評估的重要指標。但對于SLNB在乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）患者中的應用尚存諸多爭議：SLNB應用于NACT的時機；臨床ALN陽性的乳腺癌患者NACT后SLNB的準確性及假陰性率問題；若NACT后ALN轉陰，SLNB能否替代ALND等。本文就SLNB在乳腺癌新輔助化療中的應用進展進行綜述。

1 乳腺癌SLNB的治療現狀

1993年KRAG首次將SLNB應用于乳腺癌的外科治療，自此開啟了乳腺癌SLNB治療的新時代［2］。NSABP B32試驗表明，與ALND比較，cN0期乳腺癌患者應用SLNB的無病生存期、局部控制率和總生存期無明顯差異［3］，但患者手臂腫脹、疼痛及活動受限發生率更低［3-4］。據此，2010年NCCN指南明確推薦對于腋窩SLN陰性的早期乳腺癌患者可以免除ALND。此外，有研究發現，60%～70%SLN陽性的早期乳腺癌患者 ALN 呈陰性［5］。而 ACOSOG Z0011［6］、AMAROS［7］、IBCSG 23-01［8］及 AATRM［9］試驗均證實 SLN 陽性且ALN陰性的乳腺癌患者單獨行SLNB與SLNB+ALND的治療效果相當。其中 Z0011研究［10-11］顯示cT1-2N0M0期且存在1～2個SLN陽性的保乳患者，術后行全乳放療及全身輔助治療，SLNB可替代ALND，且10年隨訪結果顯示兩者局部無復發生存率（P=0.13）、累積復發率（P=0.36）及總生存率（非劣效性檢驗，P=0.0027）差異均無統計學意義，而IBCSG 23-01Ⅲ期臨床試驗［12］的10年隨訪亦得出同樣的結論（無病生存期非劣效性檢驗，P=0.0024）。TSAO 等［13］研究亦發現，SLN陽性的乳腺癌患者行SLNB后再行ALND未能改善其預后。這為SLNB進一步擴大適應證提供了可靠、有效的證據。2019年NCCN指南明確推薦，對于cT1-3N0-1M0期的乳腺癌患者，SLNB為首選診療方式。但也有學者［14］堅持認為淋巴結轉移是腫瘤生物學的標志，淋巴結陽性的腫瘤本質上具有更強的侵襲性表型。此外，淋巴結跳躍性轉移的生物學特性以及腫瘤病理類型不同，其生物學特征亦不同，因此ALND不能被SLNB完全替代。近期研究［15］發現：SLN陽性的浸潤性小葉癌非SLN轉移的比例高于浸潤性導管癌（68%vs46%，P=0.03），且淋巴結轉移數量易被低估，造成臨床分期不準、治療無效，因此不能盲目省略ALND。此外，對于存在SLN微轉移的乳腺癌患者，臨床治療中應充分重視。有研究［16］報道存在SLN微轉移的乳腺癌患者尤其微轉移灶＞3個的患者預后更差（P=0.002）。SLN微轉移患者與SLN宏轉移患者的癌癥特異性生存率和總生存率相當（84.7%vs82.8%，75.5%vs74.3%），而與SLN陰性相比，癌癥特異性生存率及總生存率明顯降低（84.7%vs93.5%，P=0.001；75.5%vs84.2%，P=0.046）［17］。綜上認為，SLNB為cN0-1期乳腺癌患者的首選治療方式，但應綜合考慮患者的腫瘤、淋巴結轉移的特點及轉移、復發的危險因素，為患者選擇最佳的治療方案，對于SLN微轉移的患者，應采取更積極、全面的治療。

2 SLNB在乳腺癌NACT前后中的應用

2.1 SLNB在乳腺癌NACT前的應用

乳腺癌NACT是指術前或放療前的全身化療，最初用于局部晚期不可手術的患者，通過化療降低腫瘤分期，以實現手術切除［18］。此后，NACT的適應證擴展到可手術治療的乳腺癌患者，用于創造或增加保乳手術的機會［19-21］，從而提高患者的總生存率及生活質量。同時，NACT可以清除潛在轉移灶，檢驗化療方案的有效性，指導術后輔助化療。研究表明，乳腺癌患者NACT前未受化療藥物影響，SLNB假陰性風險降低，初次分期也更準確［22-23］。此外，行NACT前了解患者SLN有無轉移，有助于評估預后及指導NACT方案制定；若SLN陰性，則可避免胸壁或腋窩局部放療［2］，有利于患者的個體化治療。SENTINA研究［24］中1 022例乳腺癌患者 NACT前行 SLNB，SLN的準確率為99.1%，說明NACT前SLNB的可行性和準確性。若SLNB陰性可避免NACT后ALND，且cN0期乳腺癌患者獲益更多。SENTINA研究還發現cN0期、pN1期的患者NACT后行2次SLNB，其檢出率為 60.8%，假陰性率為 51.6%，因此若SLNB陽性，包括孤立腫瘤細胞（isolated tumor cell，ITC），微轉移及宏轉移患者，化療后均需行ALND。

2.2 SLNB在乳腺癌NACT后的應用

實際上，了解NACT后的SLN轉移情況較NACT前更有臨床意義，因為經過化療可以篩選避免ALND的患者，這對初始ALN陽性而NACT后ALN轉陰的患者尤為重要。但是由于NACT后的SLNB存在高假陰性率，因此其臨床應用存在爭議。秦麗等［25］認為，NACT可使轉移的淋巴管堵塞，淋巴結纖維化，進而影響SLN的檢出，因此NACT后行SLNB不可靠。也有證據表明，初始化療可以改變淋巴引流模式，導致SLN和非SLN的分期差異不明顯［26］，因此NACT后SLNB的準確率及假陰性率均不可靠。近期的Meta分析［27］也表明初始cN+期的乳腺癌患者NACT后轉為臨床淋巴結陰性（ycN0期），其NACT后SLNB的假陰性率較高，因此不推薦使用。然而，NSABPB-27試驗結果顯示，乳腺癌患者NACT后SLNB的準確率及假陰性率與NACT前行SLNB相比差異不大［26］。而 NAJIM等［28］研究證實cN0期乳腺癌患者NACT后SLNB可替代ALND。

較多學者對NACT后SLNB的準確性進行了研究，GANEA研究［29］納入195例cN0期或cN1期乳腺癌患者NACT后行SLNB，發現cN0期患者SLN檢出率為94.6%，假陰性率為9.4%。ACOSOG Z1071試驗［30］納入756例cN+期（T0～T4期、N1期、N2期、M0期）并接受NACT的乳腺癌患者，化療后行SLNB及ALND，其中cN1期乳腺癌患者化療后SLNB的預設假陰性率（切除至少2個SLN）為10.0%，結果發現當切除2個SLN時，檢出率為92.7%，假陰性率為12.6%；當切除3個及以上雙示蹤法標記的SLN時，假陰性率低于10.0%。SENTINA試驗［24］共入組1 737例乳腺癌患者，其中592例cN+期患者NACT后降至ycN0期，患者接受NACT后行SLNB+ALND，結果SLN檢出率為80.1%，假陰性率為14.2%，高于預設假陰性率7%。SNFNAC試驗［31］入組153例細胞學證實為ALN陽性的乳腺癌患者，經NACT后行SLNB，結果SLN檢出率為87.6%，假陰性率為9.6%；若將ITC轉移視為陽性，則其假陰性率降至8.4%。另有研究指出，檢出1枚SLN時，SLNB的假陰性率為18.2%；而檢出2枚及以上SLN時，SLNB的假陰性率降至4.9%［31-32］；將任何轉移類型的SLN（宏轉移、微轉移、ITC）均視為陽性，應用免疫組化法分析受檢SLN，則可降低假陰性率［32］。綜上所述，乳腺癌患者NACT后SLNB較高的假陰性率可能與前哨淋巴結染色技術、病理檢查及切除前哨淋巴結的數目有關。對于cN0期的患者，NACT后SLNB的假陰性率＜10.0%；對于cN+期的患者，若NACT后SLNB的假陰性率與cN0期患者相當，臨床上可采用SLNB，但要選擇合適的淋巴結染色方法，提高病理檢測技術，且檢出的SLN數目≥3個。

關于如何精確地檢測出SLN，已有研究進行了探索。ACOSOG Z1071研究［33］進行亞組分析，用鈦夾標記203例乳腺癌患者的陽性淋巴結，術中切除至少2枚SLN，結果顯示107例乳腺癌患者鈦夾位于SLN內，假陰性率為6.8%；34例患者鈦夾位于非SLN內，假陰性率為19.0%；未放置鈦夾及術中未找到鈦夾的患者，假陰性率分別為13.4%和14.3%。美國MD安德森癌癥中心CAUDLE等［31］研究顯示，23%的乳腺癌患者標記夾并不在SLN中，整體假陰性率為10.1%，將SLN和含標記夾的淋巴結同時取出時，假陰性率可降至1.4%（P=0.03）。近期等［34］的前瞻性研究中，在98例cN+期乳腺癌患者（其中66例為cN1期乳腺癌患者）的腋窩放置金屬夾標記SLN，結果cN1期乳腺癌患者的金屬夾位于SLN和非SLN的假陰性率分別為4.2%和16.7%。綜上認為，在cN+期乳腺癌患者腋窩內放置鈦夾標記出陽性SLN，若NACT后行SLNB可將標記鈦夾的SLN檢出，則可降低SLNB的假陰性率至10.0%以內。

2.3 NACT行SLNB的時機

目前的研究認為NACT前行SLNB可行，NACT前SLN陰性的乳腺癌患者化療后可免除ALND；但對于NACT前SLN陽性的患者，即使化療后淋巴結轉陰，也應推薦行ALND；NACT前僅SLN轉移或NACT后ALN轉陰的患者往往失去保留腋窩的機會［35］，因此2017年St.Gallen會議專家共識指出cN0期且接受NACT的乳腺癌患者化療后行SLNB更合適［36］。多項研究［37-38］亦報道cN0期乳腺癌患者NACT后可行SLNB，若SLN陰性，則可免除ALND；若SLN存在微轉移、宏轉移或ITC，則必須行ALND。cN+期乳腺癌患者NACT后行SLNB亦可行，但需滿足相應技術條件來降低其假陰性率。中國抗癌協會指南（2017年版）［39］指出：⑴對于初始ALN陽性NACT后ALN臨床轉陰且SLN陰性的乳腺癌患者，經與患者充分溝通，滿足cT1-3N1、雙示蹤劑顯像、檢出≥3枚SLN、于NACT前穿刺活檢陽性的ALN放置標記夾并于術中檢出時，可以免除ALND；⑵對于初始ALN陽性且NACT后ALN仍為臨床陽性的乳腺癌患者，或轉為臨床陰性，但SLN存在微轉移、宏轉移或ITC者，應該行ALND。但也有學者［36］認為SLN微轉移或ITC不影響患者的總生存期及無復發生存期，因此SLNB后不必行ALND。筆者認為，微轉移及ITC是腫瘤細胞侵犯的基礎，且NACT后腋窩淋巴結轉移模式尚不清楚，為避免轉移及復發，不能盲目省略ALND。

3 小結

SLNB已成為cN0早期乳腺癌患者的標準治療方式，但非早期乳腺癌患者行新輔助化療過程中SLNB的應用是否具有同樣的價值，如何保證SLNB的準確率及假陰性率，目前尚無統一共識。對于SLN微轉移目前證據證實轉移灶多于3個的患者，預后較差，臨床治療中應予以重視。NACT前行SLNB可行，其中NACT前SLN陰性的患者化療后可免除ALND。SLNB用于NACT后更具有臨床意義，尤其對于初始cN+期NACT后淋巴結轉陰的患者，但需滿足相應技術條件以降低NACT后SLNB的假陰性率。目前SLNB不能完全替代ALND，對于不符合Z0011試驗標準以及NACT后腋窩淋巴結仍為陽性的患者，標準治療仍為ALND。