藥用蛋白胸腺素β4的生物學功能及臨床應用前景

張增琴

【摘要】研究表明胸腺肽β4（thymosin β4， Tβ4）是廣泛存在于大多數的細胞、組織和器官類型中，濃度高達0.3-0.4 mM，占所有胸腺素成分的70-80%，同時Tβ4有許多生物學功能及臨床應用前景。文中擬從Tβ4的生物學功能，臨床應用前景方面進行綜述，以期對Tβ4的研究提供一些有用信息。

【關鍵詞】藥用蛋白 ?胸腺素β4 ?生物學功能 ?臨床應用

【中圖分類號】R341 ?【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2019）51-0228-01

研究發現，胸腺素家族的成員多達16個，其中Tβ4、Tβ10和Tβ15在人類中發現存在。其中Tβ4是一個有43個氨基酸的細胞內酸性多肽，1981年Low等首次通過柱層析和凝膠過濾的方法從胸腺素提取物組分5中分離得到Tβ4。Tβ4基因定位于Xq21.3-q22，編碼一個由43個氨基酸組成的蛋白，分子量為5053，等電點為5.1，有較少疏水性氨基酸，以單鏈形式存在并發揮作用。

1.生物學功能

1.1Tβ4促進細胞遷移和粘附

Tβ4以一個伸展的構型與G-actin結合，這種結合會被空間阻力和鹽誘導的actin聚合作用所阻止。肌動蛋白亞基的聚合作用和去聚合作用是Tβ4促使細胞遷移的一個主要機理。Tβ4也通過下調層粘連蛋白-5的表達量來在基因水平調控的細胞遷移[1]。

1.2Tβ4促進血管再生、細胞分化和腫瘤轉移

Tβ4是一個重要促進血管再生的分子，研究表明能夠通過分化，內皮細胞的定向遷移和血管形成來促進血管的再生。Tβ4可能通過誘導腫瘤血管生成，從而促進腫瘤轉移。

1.3Tβ4防止細胞凋亡，促進細胞生存和組織再生

Tβ4在體外能夠降低酒精對人類角膜上皮細胞的促凋亡作用，這是通過降低損傷的線粒體改變，從線粒體中釋放細胞色素C，增加bcl-2的表達和天冬氨酸酶活性來完成的[1]。

1.4Tβ4降低炎癥反應，抑制發炎細胞的游動和粘附

在皮膚、眼角膜和心臟損傷和內毒素誘導的敗血癥樣本中，Tβ4顯示出能夠下調炎癥反應中間物，降低炎癥發應細胞的滲透[1]。

1.5Tβ4 刺激毛囊發育

Tβ4可促進毛囊干細胞的遷移、分化和細胞外基質的重建，從而調節毛發生長[2]。

2.臨床應用前景

2.1皮膚傷口的治愈和修復

李艷等通過制作大鼠全層皮膚缺損模型，探討Tβ4影響ICAM-1和VEGF的表達，調節炎癥反應，促進血管再生和肉芽組織形成，促進創傷愈合的機制，結果表明，重組Tβ4可能抑制炎性細胞的活化和增殖，調節炎癥反應影響ICAM-1和VEGF的表達，促進創傷愈合[3]。Tβ4具有在慢性皮膚潰瘍和皮膚缺損創面治療方面的研究潛力[4]。

2.2眼角膜傷口的治愈和修復

在堿性物質和酒精引起的病人受傷以及大鼠角膜損傷模型中的劑量依賴性刮傷中，Tβ4都能夠加速上皮細胞遷移和再上皮化。大鼠堿燒傷后的角膜基質中能夠看到Tβ4能夠明顯降低炎癥反應和水腫。在這些傷口模型，Tβ4顯示可以減少的炎性細胞因子和趨化因子的數量，抑制NF-κB的活化，調節基質金屬蛋白酶，基質金屬蛋白酶-1，-2，-9的數量[1]。

2.3心臟疾病，中樞神經系統疾病

Smart等通過選擇性地敲除Tβ4基因，觀察Tβ4在心臟發育過程中的作用，發現Tβ4在血管形成的血管發生、血管形成、動脈形成的這3個關鍵時期是必不可少的。最近的研究發現，在受損心肌內存在大量的有絲分裂期細胞，這說明心臟本身存在一種自然修復機制。但心肌細胞的這種自然修復水平在臨床上不足以挽救受損的心肌[5]。

2.4中樞神經系統疾病

Tβ4在類似像局灶性腦缺血，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病，海馬神經，和紅藻氨酸誘導性癲癇，都有明顯的增多。這表明在修復和重塑未完全損傷的神經元過程中，神經突觸的延長和恢復需要Tβ4。Tβ4在神經系統的存在可能起著保護作用，突觸，軸突生長，細胞遷移和塑料變化的作用[2]。

2.5 呼吸系統疾病/囊性纖維化（CF）

通過吸入傳遞的肺部藥物是治療呼吸系統疾病的藥物研究的主要方向，國外有公司將Tβ4被制作成汽霧溶液（RGN-457）來直接到達肺部。通過與合適的汽霧裝置，RGN-457能夠直接的靶定肺部的各個區域。在CF內支氣管的細菌感染中之后的局部感染應答中嗜中性粒細胞是占主導的細胞，在患者的身體內發現嗜中性粒細胞彈性蛋白酶和其他的非抑制的蛋白酶。Tβ4能夠降低CF痰的吸附。經過DNase處理的后，Tβ4能夠明顯的降低痰的彈性[6]。

References

[1]Sosne G， Qiu P， Christopherson P L， etal. Thymosin beta 4 suppression of corneal NFkappaB： a potential antiin ammatory pathway. Exp Eye Res，2007.48：663-669.

[2]Popoli P， Pepponi R， Martire A， etal. Neuro protective Effects of Thymosin beta 4 in Experimental Models of Excitotoxicity. Ann N Y Acad Sci，2007.1112： 219-224.

[3]李艷，于虎，許松山等.胸腺素β4調節皮膚創傷愈合時ICAM-1及VEGF的表達.中國現代藥物應用， 2008（24）： 21-23.

[4]Fine J D. Epidermolysis bullosa： a genetic disease of altered cell adhesion and wound healing， and the possible clinical utility of topically applied thymosin beta 4. Ann NY Acad Sci， 2007.1112： 396-406.

[5]Smart N， Riseboro C A， Melville A A， etal. Thymosin beta 4： induces adult epicardial progenitormobilization and neovascularization. Nature， 2007.445： 177-182.

[6]Kater A， Henke MO， Rubin BK. The role of DNA and actin polymerson the polymer structure and rheology of cystic fibrosis sputumand depolymerization by gelsolin or thymosin beta 4. Ann NY Acad Sci，2007.1112：140-153.