微乳作為經皮給藥載體的研究與應用現狀

摘要：經皮給藥系統是指通過皮膚表面給藥，藥物通過角質層及真皮層擴散后，最終進入體循環，從而達到局部或全身治療目的的一類劑型。微乳是一種由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑構成的透明或半透明的熱力學穩定體系，作為經皮給藥載體具有多種優勢，大量研究將微乳應用于多種藥物的經皮給藥。

關鍵詞：微乳;經皮給藥;應用

經皮給藥系統（transdermal drug delivery system，TDDS）是指通過皮膚表面給藥，藥物通過角質層及真皮層擴散后，最終進入體循環，從而達到局部或全身治療目的的一類劑型。經皮給藥方式簡單、停藥方便、藥物的吸收穩定，能避開口服給藥血藥濃度的峰谷現象。位于皮膚最外層的角質層顯著影響治療藥物的經皮吸收，理想的經皮給藥系統應該能夠以一定的速率持續釋放藥物，維持血藥濃度的穩定，保證藥物的有效治療濃度。

微乳是一種由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑構成的透明或半透明的熱力學穩定體系。微乳的直徑通常為10100nm，具有多種優勢：對親脂性和親水性藥物具有高的增溶能力、熱力學穩定、制備工藝簡單且成本低、促進藥物經皮滲透。微乳作為經皮給藥載體可以避開肝臟的首過效應，避免活性成分被唾液和胃腸道降解。過去十年，大量研究將微乳應用于多種藥物的經皮給藥。近期研究證明，微乳有望成為抗炎藥、麻醉藥、抗真菌藥、甾體類藥物更好的給藥載體[1]。微乳促進藥物經皮滲透的機制包括：（1）提高藥物的溶解度;（2）微乳中的經皮滲透促進劑可以增強角質層的通透性;（3）提高藥物的滲透速率。

1 經皮給藥

經皮給藥是一種良好的替代口服和注射的給藥方式，經皮給藥的劑型種類很多，包括凝膠、混懸劑、貼劑、微乳、軟膏等，目前市面上經皮給藥制劑臨床主要用于暈動病、抗炎、鎮痛、心絞痛、帕金森、抑郁、高血壓、戒煙、激素替代治療等，常見藥物有東莨菪堿、非甾體抗炎藥、芬太尼、硝酸甘油、可樂定、尼古丁等。藥物從各種劑型中釋放后透過皮膚進入體循環主要經過三個過程：擴散通過親脂性角質層、分布進入親水性表皮、進入真皮毛細血管，其中，經角質層的擴散構成藥物經皮吸收的限速步驟。經皮給藥方式中藥物的吸收速率和程度受到藥物本身的理化性質，如分子大小、分子結構等和劑型的影響。作為經皮給藥的候選藥物需要同時具備一定的親脂性和親水性，親水性太強的藥物無法通過角質層，而親脂性太強的藥物很難分布進入親水性表皮。理想的藥物分子量應該低于500Da、具有適宜的油水分配系數、熔點低于200℃、每天劑量不超10mg。然而，只有很少一部分藥物能夠滿足上述要求，皮膚屏障限制了多數藥物的經皮吸收，大多數藥物經皮滲透困難，如何促進藥物的經皮滲透成為關鍵。目前常用的促進藥物經皮滲透的物理方法有離子導入、電穿孔、超聲波導入、微針等，化學方法包括制成前藥、形成離子對、成鹽、經皮滲透促進劑的使用等。

2 微乳的優勢與局限性

2.1 微乳的優勢

微乳在藥物輸送中具有許多獨特的優勢。主要體現在以下四個方面：（1）可以以液態形式給藥;（2）微乳粒徑小，可以提高生物利用度和穩定性;（3）親水性和親脂性藥物;（4）原料簡單且能自發形成。相較于固體制劑，液態的微乳中藥物的吸收不需要經過額外的崩解過程，藥物吸收速率快，適合需快速起效的藥物劑型設計。

微乳的直徑為10100nm，提高了藥物吸收的表面積，從而提高藥物的生物利用度。另外，小粒徑受重力的影響較小，使微乳系統的穩定性提高。大量研究證明，利用微乳粒徑小的特點實現了穩定且生物利用度高制劑的制備，如阿瑞吡坦、亮丙瑞林、利托那韋、加替沙星等。

微乳給藥系統的另一個優勢在于能夠增加水難溶性藥物的溶解度。超過40%處在研發期的藥物因較差的生物藥劑學性質而無法進入市場。微乳系統中既有親水相又有疏水相，能夠包裹親水性藥物和疏水性藥物。其中，O/W型微乳適合親脂性藥物，W/O型微乳適合親水性藥物的給藥。

微乳制備過程簡單，無需提供能量即能自發形成，生產制備成本低。微乳給藥系統的成分簡單，其中表面活性劑和油相成分大部分成本低、容易獲得，使得微乳幾乎適合任何給藥途徑。

2.2 微乳的局限性

微乳中同時存在的油相和水相允許攜帶親水性和親脂性藥物，但對于像鐵、鈣等礦物類的藥物，它們既不溶于油也不溶于水，在微乳給藥系統中形成混懸液，因此，微乳并不適合作為這類藥物的載體。微乳對藥物活性成分的增溶能力依賴于能溶解藥物的相，根據載藥量的要求，相的體積可能成為給藥系統的限制條件。

某些乳化劑在一定的濃度下對人體有毒性，乳化劑在微乳中的濃度較高，限制了部分表面活性劑的使用。

此外，微乳對溫度和鹽濃度的變化比較敏感，在高于或低于正常溫度以及鹽濃度發生變化時，微乳會出現相的改變，最終導致微乳的破壞，出現相的分離。

3 微乳在經皮給藥中的應用

3.1 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥在類風濕關節炎、骨關節炎、腰痛等方面應用廣泛，市售劑型有注射液、膠囊、片劑、栓劑、外用凝膠劑等。長期口服非甾體抗炎藥常常引起胃腸道反應并使消化性潰瘍并發癥的發生風險提高35倍，據估計，在所有消化性潰瘍并發癥中，15%35%是由于長期應用非甾體抗炎藥引起的。通過經皮給藥可以克服口服和注射給藥引起的不良反應，提高患者用藥順應性。傳統的非甾體抗炎藥外用劑型主要有凝膠、軟膏和乳膏，但這些劑型經皮滲透率低，限制了其臨床應用。當前，眾多研究著眼于非甾體抗炎藥微乳經皮給藥系統的開發與評價，如雙氯芬酸、酮洛芬、吲哚美辛、布洛芬、美洛昔康等。酮洛芬水溶性差，皮膚吸收受限，Ana Luisa Murbach Aliberti等[3]制備了酮洛芬微乳，發現酮洛芬的經皮滲透能力提高，含藥量為1%的酮洛芬微乳與市售含量為2.5%的酮洛芬凝膠相比，體內抗炎活性相似，可能降低不良反應。Mengyuan Cao等[4]構建了塞來昔布微乳凝膠，小鼠離體皮膚體外經皮滲透試驗表明，微乳凝膠24h經皮滲透總量和經皮滲透速率分別是傳統凝膠的4.07倍和4.10倍，體內藥動學研究顯示，塞來昔布微乳凝膠的生物利用度是Celebrex的1.84倍。

3.2 抗真菌藥

皮膚真菌感染是世界上非常普遍的真菌感染，在濕熱氣候的區域發病率高。真菌感染是臨床上常見的并發癥，常見于免疫受損人群，如移植患者;長期大量使用抗生素、抗腫瘤藥、類固醇等藥物;艾滋病、癌癥末期等。侵襲性真菌感染是接受骨髓移植的白血病患者及免疫功能低下的癌癥患者死亡的主要原因[5]。

鹽酸布替萘芬結構類似烯丙胺類抗真菌藥，通過抑制角鯊烯環化酶，抑制真菌細胞膜的必需脂質成分麥角固醇的生物合成，引起角鯊烯蓄積，從而產生殺菌作用。布替萘芬成功的用于念珠菌、甲真菌的治療，毒性低、治療指數高，其脂水分配系數為4.65，是高親脂性藥物。市面上的布替萘芬軟膏藥物經皮滲透率低，藥物總效價低。Anilkumar B.Pillai等[5]以棕櫚酸異丙酯為油相，以阿洛索OT為表面活性劑，脫水山梨糖醇單油酸酯為助表面活性制備了鹽酸布替萘芬微乳凝膠，與普通鹽酸布替萘芬凝膠相比，微乳凝膠具有更好的皮膚滲透能力。盧立康唑由日本農藥株式會社開發的一種新型的咪唑類外用抗真菌藥物，抗菌譜廣，能用于治療足癬、股癬和體癬，抑菌作用強[6]。Hemang Kansagra等[7]以橄欖油、Capmul MCM、異丙醇為微乳組分，對微乳處方進行優化，離體大鼠皮膚體外Franz擴散試驗顯示，盧力康唑微乳凝膠藥物擴散累積量高，抗菌活性更強，有望用于皮膚癬菌感染的治療。

參考文獻：

[1]Harini C.Vadlamudi，Hyndavi Narendran，Tejeswari Nagaswaram et al.Microemulsions Based Transdermal Drug Delivery Systems[J].Current Drug Discovery Technologies，2014，11.

[2]Jambhekar，S.S.，Breen etal.Drug dissolution：significance of physicochemical properties and physiological conditions.Drug Discov.2013.

[3]Ana Luisa Murbach Aliberti，Alemer Cortat de Queiroz，Fabíola Silva Garcia Praa etal.Ketoprofen Microemulsion for Improved Skin Delivery and In VivoAntiinflammatory Effect[J].AAPS PharmSciTech，2017，18（7）.

[4]Mengyuan Cao，Lili Ren，Guoguang Chen.Formulation Optimization and Ex Vivo and In Vivo Evaluation of CelecoxibMicroemulsionBased Gel for Transdermal Delivery[J].AAPS PharmSciTech，2017，18（6）.

[5]Anilkumar B.Pillai，Jyothilaksmi V.Nair，Nishant Kumar Gupta.Microemulsionloaded hydrogel formulation of butenafine hydrochloride for improved topical delivery[J].Arch Dermatol Res，2015，307.

[6]劉永貴，田紅，沈雪硯，等.新型外用抗真菌藥盧立康唑[J].2014，（6）.

[7]Hemang Kansagra，Subrata Mallick.Microemulsionbased antifungal gel of luliconazole for dermatophyte infections：formulation，characterization and efficacy studies[J].Journal of Pharmaceutical Investigation，2016，46.

項目：本文是江西省教育廳科學技術研究項目（編號：GJJ171355）研究成果

作者簡介：張海紅（1987），女，江西撫州人，醫學碩士，講師，研究方向：藥劑學。