腦卒中后抑郁病因機制的研究進展

莫申申 陸佳寧 莊小凡 曹志堅 張麗萍*

作者單位： 310053 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（莫申申 陸佳寧 莊小凡）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（曹志堅張麗萍）

腦卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是指腦卒中引起的一種情感障礙性疾病，作為腦卒中最常見的并發癥可發生于起病后任何時間，影響約1/3的患者。PSD作為一種慢性持續過程，在病后較長一段時間內仍持續存在，影響患者的認知和功能恢復。其結果不僅會導致神經功能恢復時間延長，甚至導致殘疾率和病死率的升高［1］。但由于病例選擇，診斷標準、評估時間等調查方法的不同，其發病率分析有較大差異。據報道，在腦卒中后5年內任何時間點的發病率分析顯示PSD的綜合發生率約為29%～31%［2-3］。但PSD的確切病因機制尚不完全明確，故本文參考國內外PSD病理生理學方面的研究，對近年來PSD病因機制的研究進展作出綜述如下。

1 生物學假說

臨床研究證實，具有類似功能殘疾的腦卒中患者要比骨科患者抑郁發病率更高，而且無癥狀性腦卒中患者也會出現抑郁癥狀，證明了PSD很可能不是一個純粹的心理反應，而是與腦卒中后具體的生物學改變相關。在PSD的發生發展過程中，許多的生物學改變逐漸被發現，基于此構成了目前的生物學假說，其主要包括以下四個機制：病灶定位機制、神經遞質機制、細胞因子機制和基因多態性機制。

1.1 病灶定位機制 自Robinson［4］首次提出PSD與左側額葉病變有關以來，陸續有研究報道：PSD的發生與左側額葉和基底節區的病變具有相關性［5-7］，該區域在情緒行為的調節中具有重要作用。然而也有一些研究表達了不同的觀點。Wichowicz等［8］的研究雖支持了PSD與額葉、基底節區病灶的相關性，但否認其與左右半球相關的假設。由于PSD與特定位置病變相關性的研究結果并不一致，故有學者對相關研究進行了系統性的分析，Wei等［9］對43項研究共包含5507例患者進行的薈萃分析結果顯示：僅發現PSD和右半球病變（當抑郁評估在腦卒中后1～6個月內）在統計學上相關。國外類似的薈萃分析則認為PSD的發生和病變部位之間無明顯關系。這可能與研究對象、評估時間和研究方法缺乏統一性有關。因此有必要對PSD的診斷標準，評估時間間隔，納入人群進行統一，并在此基礎上進行大量研究以進一步闡明PSD的發生與病灶部位的關系。

1.2 神經遞質機制 目前認為，抑郁的神經生物學基礎是在大腦中參與情感調節的單胺類神經遞質（5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）以及多巴胺（DA）的下降。大腦的缺血性病變可能使生物胺從腦干（經丘腦下部、基底節、胼胝體）上升至大腦皮質的通路中斷，導致此區域生物胺含量持續下降及其生物利用度減低，從而引起抑郁。隨后大量研究提出單胺類神經遞質、谷氨酸遞質及膽堿能系統等可能參與其中，也進一步支持了此假說［10-11］。近來，Ji等［12］利用高效液相色譜法檢測了PSD組大鼠5-HT、DA和NE水平，發現額葉及海馬的神經遞質水平明顯低于對照組，同時利用免疫印跡法檢測額葉和海馬中成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）蛋白表達水平，發現在額葉中（FGF-2）蛋白表達水平明顯低于對照組，FGF是5-羥色胺能和多巴胺能神經元增殖、分化的關鍵，其異常表達可能導致抑郁癥［13］，因此該研究提示FGF-2表達水平的降低是單胺神經遞質水平降低和PSD發生的關鍵。這可能為PSD的診斷和治療提供更明確的生物學基礎。

1.3 細胞因子機制 近年來的研究提示，腦卒中后免疫激活導致的包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素（IFN）等家族在內的促炎細胞因子水平的變化可能是PSD發生發展的另一個要素［14-16］，其引發PSD的機制可能與促炎細胞因子激活HPA軸，致使HPA軸分泌功能亢進，促使皮質醇過量分泌，而使海馬細胞凋亡相關［17］。另外，最近的研究發現血清超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平與PSD的發生率呈明顯相關性［18］。然而，目前關于細胞因子與PSD關系的研究多局限于少數幾個促炎細胞因子，不過耿磊鈺等［19］利用人類細胞因子蛋白表達微陣列芯片對PSD患者血漿中120種細胞因子蛋白組學進行了檢測，得出巨噬細胞炎癥蛋白-3β（MIP-3 beta）、胰島素樣生長因子1受體（IGF-I SR）、胎盤生長因子（PIGF）及血管內皮生長因子（VEGF）這4種細胞因子蛋白SIs在PSD組明顯低于非PSD組，提示PSD可能存在突觸可塑及神經再生障礙。其中VEGF與PSD嚴重程度的關系雖尚未闡明，但其與突觸可塑性和神經再生的密切關系受到較大關注，是未來神經可塑性研究的熱點。

1.4 基因多態性機制 隨著神經遺傳學的發展，PSD與基因多態性的關系也成為近年來研究的熱點，其中最受關注的是5-羥色胺轉運體基因和腦源性神經營養因子（BDNF）基因等。有研究認為5-羥色胺轉運體基因能調控5-羥色胺能系統，參與抑郁癥的發病。并且5-羥色胺轉運體基因啟動子區（5HTTLPR）中S等位基因是與PSD相關的易感因素，而L等位基因則可能具有保護作用［20］。而一項對所有關于5-HTT基因多態性和PSD易感性之間關系的研究進行的meta分析顯示：S/S基因型相比于S/L基因型風險顯著升高，而L/L基因型又比S/L基因型風險更低，這也使得上述研究結果更為可靠［21］。

神經生成的減少和大腦可塑性的降低是PSD的病理生理之一。而腦源性神經營養因子（BDNF）主要分布于大腦皮質及海馬，其對神經元細胞的發育分化和再生具有促進作用，可能具有增加突觸可塑性、促進神經元形成（尤其是海馬）的功能。Chen等［22］通過對PSD大鼠模型海馬注射BDNF基因慢病毒載體，使得BDNF在海馬中過度表達，結果發現大鼠抑郁樣行為明顯改善，這驗證了上述的觀點。而BDNF信號傳導依賴于基因的表達，先前一項針對韓國人群的研究發現BDNF val66met基因多態性與PSD密切相關［23］。

此外，韓永凱等［24］的一項關于ApoE基因多態性與PSD相關性的研究發現，ApoEε4等位基因可能是抑郁癥發病的一個易感因素。最近一項病例對照研究也顯示APOE rs429358-C等位基因與PSD的風險增加有關［25］，表明APOE多態性可能導致PSD風險增高。

2 社會心理學假說

社會心理學假說認為與腦卒中相關的家庭、社會、心理等多種因素直接或間接的影響腦卒中患者的精神狀態，是PSD高發的首要原因。PSD可能是卒中后神經功能缺損、日常生活能力下降及醫療負擔沉重等所致的心理失衡反應。而許多學者對與PSD相關的危險因素進行分析得出：生活活動能力差、認知功能障礙、社會支持（包括家庭支持、社會支持和信息支持）水平低、本身性格悲觀等是導致PSD發生的幾個主要的因素［26-27］。受教育程度與PSD的關系仍有爭議，但因難以控制其他變量因素的影響，所以難以界定。

3 PSD的神經影像學研究

隨著神經解剖學和神經影像學技術的進步，近年來關于人類大腦結構網絡的研究取得了一定的進展。利用質子磁共振波譜（1H-MRS）分析對腦代謝物的測量，為許多精神障礙性疾病的機制研究提供了依據。喬杉杉等［28］對10例腦梗死后抑郁患者和10例腦梗死后非抑郁患者行頭顱1H-MRS檢查，以雙側顳葉、丘腦、腦卒中部位及對側正常區域為感興趣區，測量N-乙酰天冬氨酸（NAA）、含膽堿化合物（Cho）、肌醇（mI）、肌酐（Cr）的含量，得出PSD患者雙側顳葉和右側丘腦NAA水平＜非PSD組，而雙側顳葉Cho、Cho/Cr值，右側丘腦mI/Cr的值＞非PSD組。另一項涉及22例左側基底節腦梗死患者，選擇以左前額葉、基底節作為感興趣區的1H-MRS研究［29］也得出了相似的結論：左前額葉白質區和左側基底節區NAA/Cr較正常組降低，Cho/Cr較正常組明顯升高。提示MRS可以反映PSD患者腦內各代謝物水平的改變，可能為PSD早期發現及發病機制等研究提供依據。

對DTI和rs-fMRI神經成像數據發現的多個腦區結構和功能連接的異常，基于圖論進行復雜的腦網絡分析，實現了對大腦的整體定量分析。Zhang等［30］利用靜息態腦網絡的數據，構建了抑郁患者的復雜腦網絡，并進行了更為精細的分析，發現即便PSD患者和對照組的腦功能網絡都表現出“小世界屬性”（即功能的整合和分化達到了一定的平衡），但PSD患者腦網絡的聚類系數明顯下降，整體網絡更偏向于隨機網絡（即相比于正常人，抑郁患者大腦功能整合減弱；全局效率顯著降低），即病態的大腦網絡結構信息傳遞效率明顯下降。Zeng等［31］通過基于靜息態構建的全腦網絡模式作為特征值，結合支持向量機，找出了具有較高區別力的腦區和特定功能連接，實現了對抑郁癥患者較高的識別率。劉威等［32］認為，盡管目前通過復雜網絡的構建，基于圖論的復雜腦網絡分析，可以從宏觀上計算整個大腦系統的各項指標，如網絡效率，模塊性和關鍵節點等，使得在相對完整的相互作用的網絡水平上，探索精神障礙患者的大腦整體特點成為可能。但是這種研究仍較為初步，還需深入探討不同認知過程，以及不同病程階段下腦網絡的狀態，以期更準確的研究各種動態條件下腦網絡的整體拓撲屬性。

4 結語

綜上所述，PSD發病的危險因素眾多，病因機制復雜，且目前無確切的證據表明何種機制是PSD發病的核心。更多的學者傾向于諸多因素通過各種不同的機制參與PSD的發生發展。腦卒中早期階段PSD的發生主要受生物學機制影響，而心理因素在后期階段越來越重要是目前認可度較高的一種解釋。正如前述的那樣，PSD似乎是一種生物-心理-社會多因素的精神疾病。

通過近年來在神經生化、神經解剖學、神經遺傳學等方面的研究，更多與PSD相關的指標被發現并被進一步的研究，雖然目前無法從其中某一方面解釋PSD的發病機制，但進一步的研究有可能為今后診斷PSD提供確切的生物學指標。神經影像學技術在輔助精神疾病的臨床診斷方面也有廣闊的應用價值。基于更先進的神經成像技術，借助圖論工具的復雜腦網絡分析，今后較有可能建立公認的生物學診斷標準，以改變目前DSM-IV國際標準僅依靠癥狀來診斷PSD的現狀。而不是以及針對性的指導康復治療提供新的依據。

盡管近年來神經影像學的研究表明了局部腦損傷后腦網絡的重構，這種結構和功能的重構極其復雜并且是個動態的過程，但目前研究大多僅局限于靜息狀態下大腦活動數據及抑郁患者和正常對照組網絡拓撲屬性的差異，這對于理解大腦結構組織和功能產生機制仍較為初步，未來對于各種認知過程下腦網絡狀態的研究分析，將更深入的揭示PSD發病過程中人腦網絡的復雜變化，從而為闡明PSD的發病機制提供有力的證據。