慢性乙型肝炎合并巨細胞病毒感染致妊娠期女性肝損傷1例

呂錦珍 楊大國 王 欣

深圳市龍崗區中醫院肝病科(廣東 深圳， 518116)

巨細胞病毒(CMV)是引起人類病毒感染的常見病原體之一，可以引起發熱、肺炎、肝炎、腦炎、脊髓炎、腸炎、葡萄膜炎、視網膜炎、神經病變，導致患者出現嚴重癥狀甚至死亡[1]。CMV感染多見于免疫功能低下的人群，對于免疫相對健全的無器質性疾病的年輕人較少見。我科最近收治慢性活動性乙型肝炎合并成人CMV感染患者1例，現報告如下。

1 病例資料

患者，女性，34歲，因“發現乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性10年，乏力、惡心4d”，于2018年9月4日收入院。患者10年前體檢時發現HBsAg陽性，于2008年左右開始口服拉米夫定、阿德福韋酯，后大三陽轉為小三陽，2013年自行停用抗病毒藥物，后未定期復查。4d前患者自覺乏力、惡心不適，2018年9月1日深圳市第三人民醫院檢查示：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)177.3U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)161.2U/L，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸定量(HBV DNA)>1.70×108IU/ml；予替諾福韋(300mg,qd)抗乙型肝炎病毒和復方甘草酸苷護肝，后因服藥后惡心嘔吐不適自行停藥。入院癥見：精神一般，乏力，惡心不適，無腹脹腹痛，無皮膚瘙癢，無發熱，無身目黃染，納眠可，二便正常。近期體重增加約5kg。末次月經： 2018年1月2日。體格檢查：T 36.0℃，P 75次/min，R 19次/min，BP 107/59 mmHg。神志清楚，全身皮膚、黏膜、鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，未見皮下出血點及瘀斑。全身淋巴結無腫大。心、肺聽診未見異常。腹部膨隆，腹部無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。Murphy氏征(-) 。肝腎區無叩擊痛，雙下肢無水腫。入院后查血常規、大小便常規、自身免疫抗體、EB 病毒 DNA、艾滋病病毒+梅毒篩查+丙型肝炎病毒抗體均未見異常。戊型肝炎病毒抗體IgG(+)； 甲型肝炎病毒抗體IgG(+)。乙型肝炎兩對半定量：病毒e抗體(HBeAb) 0.003COI，乙型肝炎病毒核心抗體(HBcAb) 0.007COI，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) 251.000IU/mL。HBV DNA>1.70×108IU/ml。甲胎蛋白(AFP) 420.90IU/ml。腹部彩超提示：肝、膽、脾、胰未見明顯異常。2018年9月10日查CMV-lgC>500，開始針對CMV感染進行抗病毒治療，治療 25 d 后患者肝功能正常后出院，于2018年10月18日順產一體重為3.75kg健康男嬰,Apgar評分10分，胎兒各臟器發育完善。

2 討論

CMV是常見的新生兒感染病毒，以先天性感染和圍生期感染較為多見。常表現出多器官受損，嬰兒的消化系統、呼吸系統、神經系統及血液系統都會遭受損害，具有較高的致死率。有學者調查顯示，育齡婦女血清抗CMV-IgG陽性率為71.65%，提示我國育齡婦女大多數感染過人CMV[2]。據統計，在歐美新生兒人CMV先天感染率為0.2%～2.2%，其中出生時即有癥狀者占10%～15%,無癥狀的嬰兒中有10%～15%遺留后遺癥，如智力遲緩、耳聾和視力損害[3]。

CMV對妊娠期女性可能產生以下后果：(1)膽汁酸(TBA)升高導致流產。有研究指出，一方面，母體高TBA可影響胎盤組織促腎上腺皮質激素釋放激素水平升高，影響妊娠;同時也會刺激平滑肌蠕動，造成早產等不良后果[4]。另一方面。母體高TBA可經胎盤進入胎兒血液，影響胎兒胰腺分泌功能,導致血糖素分泌水平增加;也會通過細胞毒作用影響細胞能量代謝，導致血流灌注不足和細胞凋亡壞死，造成胎兒宮內窘迫甚至死胎等不良情況[5]。孕中期及孕晚期屬于雌激素波動幅度最大階段,但在此階段,膽鹽代謝出現障礙,影響肝細胞功能,進而產生血清TBA異常升高、肝功能指標異常,導致胎盤血運阻力過大、血運減少, 不利于胎兒正常生長發育[6]。妊娠中晚期，胎兒肝臟內合成的膽汁酸可由胎盤轉運到母體，若此過程發生異常就會導致膽汁酸在胎兒體內蓄積，從而可減少胎盤的血流量，影響胎兒的供氧[7]。(2)出現膽汁淤積癥甚至導致膽汁淤積性肝硬化人CMV 在一般人群中可引起急性、慢性肝炎，甚至引起暴發性肝炎及肝硬化。CMV 肝炎易發生膽汁淤積，發展為膽汁性肝硬化的機會更多。早期肝內膽汁淤積癥無明顯癥狀，僅表現為堿性磷酸酶 、γ-谷氨酰轉移酶升高，后期易出現黃疸[8]。CMV 引起肝膽損害的機制頗為復雜，一般認為CMV在人體內首先侵犯肝細胞，導致肝細胞炎癥反應，繼而損害膽管，肝細胞損害與膽管上皮細胞損害同時進行，造成肝細胞壞死和匯管區及邊緣膽小管增生、膽管上皮細胞炎癥、CMV 細胞浸潤等慢性炎癥，進而膽管腔狹窄，膽汁淤積[9]。妊娠期肝內膽汁淤積癥 (ICP)的病情判斷應當包括: 發病孕周、瘙癢程度、生化指標最高值和治療是否有效等，但至今無具體標準。

本例患者治療體會：CMV治療首選為更昔洛韋，因我院暫缺更昔洛韋，予阿昔洛韋替換。阿昔洛韋與更昔洛韋化學結構相似、功能相似，均能抗CMV。更昔洛韋在動物實驗中有致畸、致癌、免疫抑制作用和生殖系統毒性，故對妊娠期患者應充分權衡利弊后決定是否用藥。阿昔洛韋能通過胎盤，但動物實驗證實其對胚胎發育無影響。阿昔洛韋在抑制病毒復制和中止病毒對肝臟損傷方面的作用明顯，但是不能有效的解決膽酸和繼發的免疫紊亂對肝細胞的損傷，所以臨床中我們加用潑尼松片口服。潑尼松片可減輕膽管炎癥，妊娠期婦女使用可加重胎盤功能不全，新生兒體重減少或死胎的發生率增加，動物實驗有致畸作用。本例患者為妊娠晚期婦女，出院后順產一體重3.75kg健康男嬰，Apgar評分10分，胎兒各臟器發育完善。考慮小劑量潑尼松片對妊娠晚期及圍產期胎兒可能無影響，但臨床中尚需要更多例子來驗證這一假設。

綜上所述，在臨床工作中，遇到難治性慢性活動性肝病患者，尤其是出現高黃疸，高TBA時，應考慮是否合并CMV感染。