慢性胰腺炎與小腸細菌過度生長

杜文軒 郭紅丹 吳東陽 李文星

1山西醫科大學第二醫院普外科，太原 030001；2山西醫科大學第二醫院消化內科，太原 030001

【提要】 慢性胰腺炎(CP)是我國常見疾病，近年發病率有上升趨勢。CP患者由于小腸動力障礙、胰酶減少等因素可導致腸腔細菌數量增多，結腸的細菌移行至小腸，引起小腸細菌過度生長(SIBO)。近年研究表明SIBO與CP關系密切，是導致部分CP患者癥狀持續不能緩解的重要原因。本文就CP患者SIBO的發病機制、診斷方法及治療的最新研究進展作一綜述。

慢性胰腺炎(CP)是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病。基本病理特征包括胰腺實質慢性炎癥損害和間質纖維化、胰腺實質鈣化、胰管擴張及胰管結石等改變[1]。CP最常見的臨床表現為慢性腹痛和進行性胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，沒有腹痛情況下也可能發生PEI，外分泌腺泡細胞功能喪失引起胰酶分泌減少而導致脂肪瀉、營養不良、維生素缺乏癥和骨質疏松等[2]。目前，胰酶替代療法是治療PEI的首選[3]，但即使足量治療，仍有許多患者的脂肪瀉等癥狀不能緩解[4]。近年研究表明小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)與CP關系密切，是導致部分CP患者癥狀持續不能緩解的重要原因。SIBO指遠端腸道菌群易位進入小腸，引起小腸內細菌過度生長。SIBO臨床癥狀與CP中PEI癥狀相似，包括腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪瀉、營養不良、體重減輕等[5]。本文就CP患者SIBO的發病機制、診斷方法及治療的最新研究進展作一綜述。

一、CP與SIBO關系

小腸是人體最重要的消化器官之一，正常情況下，由于胃酸、膽汁、小腸液流量大，小腸蠕動節奏快，細菌在繁殖前即被沖洗到遠端回腸及結腸。此外胰蛋白酶、回盲瓣抗反流等也起著重要作用。小腸內細菌數量保持穩定，保持共生或拮抗關系，但當上述某些機制受損，腸道正常菌群的種類、數量和比例發生變化，則可能引發SIBO。1979年King和Toskes[6]首次研究表明慢性復發性胰腺炎患者有過度細菌定植于小腸。最近Capurso等[7]針對CP患者中SIBO的患病率進行了系統評價和薈萃分析，納入了包含336例CP患者的9項隨機對照研究，結果顯示在CP患者中SIBO的患病率為36%。SIBO是CP患者的常見并發癥，但迄今為止，相關研究數量仍然較少。

二、CP患者SIBO發生機制

1．腸道解剖結構異常：術后胃腸道解剖結構的改變，如術后盲襻形成、腸道憩室、瘺管形成、小腸機械性梗阻、短腸綜合征、回盲瓣抗反流作用的減弱或缺失、胃酸分泌減少導致的胃腸內pH值升高等均易引起SIBO[8]。過去，SIBO在胃腸道手術后的患者中很常見，最近研究表明，其在合并胃腸道手術既往史的CP患者中更常見[9]。Trespi等[9]針對72例CP患者的研究表明，SIBO患病率在沒有胃切除史患者中為17%，在胃切除術患者中為73%。

2．小腸動力障礙：CP并發糖尿病神經病變患者可伴腸道動力減弱，小腸移行性復合運動、腸道食物推進速度減慢，使細菌在小腸內長時間停留，過度生長。過度生長的細菌代謝致腸道氫氣(H2)、甲烷(CH4)增加，H2、CH4可降低小腸消化間期移行性復合運動(MMC)收縮幅度、小腸轉運速度、腸道食物推進速度，形成惡性循環[10]。同時SIBO產生的CH4可降低血5-羥色胺(5-HT)濃度，而5-HT正是位于中樞神經系統和胃腸道中對腸道運動、感覺、分泌起促進作用的神經遞質[11]。此外，由于CP營養吸收不良引起的回腸制動也是小腸動力障礙的原因之一[12]。

3．胰酶分泌減少：CP患者PEI可致蛋白水解酶分泌減少，抑菌作用減弱，同時，食物消化不全也為發酵菌提供了營養，繼而引發SIBO產生[9]。

由此可見，既往有胃腸手術史、并發糖尿病、營養吸收不良的CP患者SIBO發病風險較高。Kumar等[13]研究表明，SIBO在CP患者中較為常見，尤其是酒精性胰腺炎及糖尿病患者，但其發生率與患者年齡、性別、體重指數(BMI)及腹部疼痛、胰腺鈣化、胰酶補充劑的使用無明顯關系。 最近Ni-Chonchubhair等[14]針對CP患者SIBO患病率進行一項研究，結果表明其SIBO患病率為15%，健康對照組SIBO患病率為0，值得注意的是，CP患者中使用胰酶替代療法的患者(P=0.016)、服用質子泵抑制劑患者(P=0.022)、酒精性胰腺炎患者(P=0.023)及無意識體重減輕的患者(P=0.047)SIBO發病風險較高。所以，上述CP患者更應注意SIBO的檢測。

三、SIBO的診斷

現有文獻中所采用的CP患者SIBO的診斷方法存在很大差異，且目前尚未找到簡單、準確、可廣泛應用于臨床的診斷方法。小腸液抽吸行細菌培養被認為是金標準，但最近對SIBO診斷測試的系統評價[15]顯示SIBO不存在金標準診斷測試，并且所有診斷方法均有局限性。

1．小腸液細菌培養：空腹8 h后，通過推進式小腸鏡吸取Treitz韌帶以下近端小腸液進行菌落計數培養，包括厭氧菌和需氧菌培養，當小腸內容物細菌數>105cfu/ml，存在不同數量的類桿菌、乳酸厭氧菌及腸球菌，即可診斷為SIBO[16]。以此為標準，CP患者SIBO的患病率為50%～77%[17-19]，但該方法具有侵入性，成本高，易被口咽部細菌污染，需要復雜的設備及較高的技術條件，操作難度較大，且SIBO可能位于遠端小腸，該處細菌不易采集，故很少使用。

2．氫呼氣試驗(HBT)：HBT是目前應用最廣泛的呼氣試驗檢查手段之一，操作簡便，無侵入性。HBT的底物通常為糖類物質，如乳果糖、葡萄糖，該檢查在禁食時給予口服一定量試驗底物，若存在SIBO，在底物進入結腸前即被過度生長的細菌發酵產生H2，其中14%～21%彌散入血，循環至肺，由檢測儀測定呼氣中微量H2的存在。(1)乳果糖HBT(LHBT)：通常情況下乳果糖不被小腸吸收，在結腸被細菌酵解產生H2，當存在SIBO時，部分乳果糖將在小腸內被酵解為H2，其診斷標準為：①雙峰圖形；②試餐90～180 min內H2呼氣值較基線上升≥20 ppm[20]。有報道該方法測得CP患者SIBO患病率為47%～92%[21-24]，該方法靈敏度較高，但特異度較低，假陽性率高。(2)葡萄糖HBT(GHBT)：葡萄糖通常在小腸內被完全吸收，SIBO時葡萄糖在吸收前被過度細菌酵解產生H2，其診斷標準為：試餐后H2呼氣值>20 ppm或較基線上升≥12 ppm[25]。GHBT測得CP患者SIBO患病率為0～40%[14,26-30]，該方法特異度較高，靈敏度較低，因此依靠GHBT可能低估SIBO患病率。因為在進入盲腸前葡萄糖將被完全吸收，GHBT局限性在于它僅評估近端SIBO存在，盡管如此，就特異度及靈敏度而言，該測試仍具有一定優勢，羅馬共識指南[31]指出，GHBT是評估SIBO的推薦試驗。

四、CP患者SIBO的治療

目前CP患者SIBO的相關治療同樣存在局限性，治療原發病、應用抗生素、服用益生菌、調節飲食、促進胃腸動力是主要治療手段。由于無法明確SIBO患者中小腸定植的細菌類型，限制了精準抗生素選擇，因此幾種不同的抗生素治療方案沒有一種具有可靠的數據支持。傳統方法治療SIBO常聯合使用喹諾酮類藥物與甲硝唑，通常持續10～14 d。利福昔明是一種腸道非吸收廣譜抗生素，近年來用于治療SIBO，可能對根除SIBO和減輕癥狀有效[32]。Ni-Chonchubhair等[14]報道，GHBT檢測呈陽性的CP患者服用利福昔明400 mg，3次/d，治療10 d，腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀均有緩解。目前尚無關于CP患者治療后SIBO復發的研究，因此仍需大樣本、多中心的臨床對照研究明確各抗生素和癥狀改善之間的關聯及量化其復發率。

五、結論與展望

迄今為止，有關CP患者SIBO的研究報道仍然很少，CP的各診治指南也未提及關于SIBO的相關檢查及治療。但現階段的研究表明SIBO是CP患者中一種相當常見的疾病，有必要對所有CP患者進行SIBO篩查，尤其是既往有胃腸手術史、并發糖尿病、營養吸收不良、酒精性胰腺炎、持續性脂肪瀉及體重減輕患者，盡管有足夠劑量的胰酶替代療法，仍需及時進行HBT以排除SIBO可能。對于GHBT檢測結果陽性者及時調節飲食并行抗生素治療、服用益生菌、促進胃腸動力，治療后復查。此外，應積極尋找一種簡單、準確的SIBO診斷方法，制定可靠、有效的治療方案。相信隨著相關研究的不斷深入和發展，對該疾病的認識、診斷、治療將取得突破性進展。

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