胰腺內(nèi)分泌腫瘤23例臨床診治分析

何少武 吳波 金鋼 胡先貴

1解放軍第960醫(yī)院(泰安院區(qū))普通外科，泰安 271000；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院普外三科，上海 200433

【提要】 胰腺內(nèi)分泌腫瘤(PET)是一類(lèi)少見(jiàn)的胰腺腫瘤，本文回顧性分析了海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院行手術(shù)治療并病理確診的23例PET患者的臨床資料，其中胰島素瘤10例，胃泌素瘤2例，無(wú)功能性PET 11例；良性16例，惡性5例。B超、CT、MRI及EUS等影像學(xué)檢查的胰腺占位性病變發(fā)現(xiàn)率分別為60.9%、78.3%、76.9%、100%。術(shù)后發(fā)生胰瘺5例、急性胰腺炎1例， 均經(jīng)非手術(shù)治愈。獲隨訪(fǎng)的16例良性PET患者未發(fā)現(xiàn)有腫瘤復(fù)發(fā)；5例惡性者中，1例于術(shù)后28個(gè)月死于腹腔轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，1例惡性胃泌素瘤患者術(shù)后13個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，多次行微波消融治療，現(xiàn)隨訪(fǎng)57個(gè)月仍存活，其余3例健在無(wú)復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)1例已達(dá)10年。手術(shù)仍是PET最主要的治療方法，即使并發(fā)肝轉(zhuǎn)移，積極爭(zhēng)取徹底的手術(shù)切除仍可獲得滿(mǎn)意的療效。

胰腺內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumors, PET)是一類(lèi)少見(jiàn)的胰腺腫瘤，發(fā)病率較低，占胰腺腫瘤的1%～2%[1]。臨床上根據(jù)其是否分泌過(guò)量激素分為功能性與無(wú)功能性?xún)纱箢?lèi)。由于不同細(xì)胞來(lái)源的PET臨床表現(xiàn)不一，且早期缺乏特異性，臨床上容易誤診和漏診。本研究回顧性分析23例PET患者的臨床資料，以提高對(duì)該病的認(rèn)知。

一、資料與方法

1．一般資料：收集2007年3月至2017年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院收治的23例經(jīng)手術(shù)及病理確診的PET患者。其中男性6例，女性17例，年齡20～69歲，平均49歲；病程7 d～22年；胰島素瘤10例，胃泌素瘤2例，無(wú)功能性PET 11例。

2．臨床表現(xiàn)：10例胰島素瘤患者中6例具有典型的“Whipple三聯(lián)征”，1例表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作短暫性意識(shí)障礙、抽搐而誤診為癲癇，長(zhǎng)期接受抗癲癇藥物治療并造成智力障礙，1例經(jīng)常感頭暈、四肢乏力，2例因上腹部不適，偶有隱痛，入院查體時(shí)發(fā)現(xiàn)。10例胰島素瘤均為良性。2例胃泌素瘤主要表現(xiàn)為上腹部疼痛、反酸、嘔吐及腹瀉等癥狀，其中1例有十二指腸、胃竇部頑固性多發(fā)潰瘍，1例合并有甲狀旁腺瘤。11例無(wú)功能性PET患者中上腹隱痛不適5例，腹脹、腰背部脹痛2例，腹部包塊2例，因“黃疸”誤診為胰頭癌1例，無(wú)癥狀、體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胰尾部占位1例。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：10例胰島素瘤患者空腹血糖為0.96～2.78 mmol/L，平均(2.26±0.40)mmol/L；空腹血清胰島素為58～160 mU/L，平均(96±22)mU/L；胰島素指數(shù)(胰島素/血糖)均>0.3，最高達(dá)1.33； 6例OGTT試驗(yàn)呈低平曲線(xiàn)。2例胃泌素瘤患者的基礎(chǔ)胃液分泌量/高峰胃液分泌量比值(BAO/MAO)分別為0.70和0.76，均>0.6；空腹血清胃泌素水平分別為1 400 pg/ml和1 800 pg/ml，顯著高于100～200 pg/ml的正常值。23例患者均行常規(guī)腫瘤標(biāo)志物檢查，除1例惡性無(wú)功能性PET患者CA19-9﹥300 U/ml外，其余均在正常范圍。

4．影像學(xué)檢查：23例患者均行彩超、CT檢查。彩超發(fā)現(xiàn)14例(60.9%)胰腺占性位病變，CT發(fā)現(xiàn)18例(78.3%) (圖1)，其中1例有肝轉(zhuǎn)移；13例行MRI檢查，10例(76.9%)發(fā)現(xiàn)胰腺占性位病變；5例行EUS檢查，均發(fā)現(xiàn)胰腺占性位病變；3例行DSA檢查，2例(66.7%)發(fā)現(xiàn)胰腺占性位病變。

5．手術(shù)方式：23例患者均行手術(shù)治療，其中1例胰島素瘤患者有2個(gè)腫瘤，分別位于胰腺體、尾部，其余均為單發(fā)腫瘤。術(shù)式：?jiǎn)渭冃幸认倌[瘤剜除術(shù)3例，胰腺鉤突部切除1例，腹腔鏡胰頭部腫瘤剜除術(shù)1例，中段胰腺切除、胰腺空腸吻合術(shù)5例(其中1例同時(shí)行肝轉(zhuǎn)移灶切除)，胰尾部切除術(shù)6例，胰體尾部切除+脾切除術(shù)4例，保留十二指腸的胰頭切除術(shù)1例，胰十二指腸切除術(shù)1例，保留幽門(mén)的胰十二指腸切除術(shù)1例。

二、結(jié)果

1．病理結(jié)果：23例患者均經(jīng)術(shù)后病理確診為PET，其中良性18例(胰島素瘤10例，胃泌素瘤1例，無(wú)功能性PET 7例)，惡性5例(胃泌素瘤1例，無(wú)功能性PET 4例)。腫瘤直徑0.8～7.5 cm，平均2.2 cm。良性腫瘤大多數(shù)有完整包膜，邊界清楚。惡性腫瘤除1例有完整包膜外，其余均邊界不清；浸潤(rùn)包膜、神經(jīng)2例(圖2)，脈管內(nèi)癌栓1例，直接浸潤(rùn)胰周脂肪、脾臟1例，浸潤(rùn)包裹腸系膜上動(dòng)脈伴淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移1例。15例行免疫組織化學(xué)檢查，其中CgA陽(yáng)性7例(圖3)，Syn陽(yáng)性10例(圖4)，NSE陽(yáng)性5例，CK陽(yáng)性6例，insulin陽(yáng)性6例。

2．手術(shù)療效及并發(fā)癥：本組無(wú)手術(shù)死亡，術(shù)后發(fā)生胰瘺5例(21.7%)，均經(jīng)非手術(shù)治愈；1例行保留十二指腸的胰頭切除術(shù)患者于術(shù)后第6天出現(xiàn)腹脹并血、尿淀粉酶升高，CT檢查提示胰腺腫大，診斷為“術(shù)后急性胰腺炎”， 經(jīng)非手術(shù)治愈；10例胰島素瘤患者中9例(90.0%)術(shù)后血糖恢復(fù)正常(其中1例術(shù)后血糖反跳性升高，空腹血糖為7.9 mmol/L，2周后血糖恢復(fù)正常)，1例術(shù)后血糖為3.4 mmol/L，但無(wú)低血糖癥狀。2例胃泌素瘤患者，術(shù)后腹痛、腹瀉等臨床癥狀消失，1例有十二指腸、胃竇部多發(fā)潰瘍者，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查胃鏡潰瘍已愈合。

3．隨訪(fǎng)：21例患者術(shù)后獲得隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間24～120個(gè)月。16例良性PET患者，定期行B超或CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中 1例行胰體尾部切除+脾切除術(shù)患者，術(shù)后1年復(fù)查空腹血糖升高，診斷為糖尿病，需口服降糖藥物治療；5例惡性PET患者中1例于術(shù)后28個(gè)月死于腹腔轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，1例惡性胃泌素瘤患者術(shù)后13個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，多次行微波消融治療，現(xiàn)隨訪(fǎng)57個(gè)月仍存活，其余3例健在無(wú)復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)1例已達(dá)10年。

圖1 增強(qiáng)CT動(dòng)脈早期見(jiàn)胰頭腫塊周邊明顯強(qiáng)化 圖2 惡性PET腫瘤細(xì)胞侵犯被膜(HE ×40)

圖3 無(wú)功能性PET的CgA表達(dá)(免疫組化 ×200) 圖4 無(wú)功能性PET的Syn表達(dá)(免疫組化 ×100)

討論近年來(lái)隨著對(duì)PET疾病認(rèn)識(shí)的不斷提高以及檢測(cè)、診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，臨床發(fā)現(xiàn)并確診的PET病例明顯增多，但由于該病發(fā)病率低、腫瘤體積大多較小且位置隱蔽、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變等因素，臨床上誤診、漏診率仍較高。文獻(xiàn)報(bào)道其誤診率高達(dá)53.3%[2]。PET生長(zhǎng)緩慢，但具有惡變傾向，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14%，發(fā)生區(qū)域轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高達(dá)64%[3]，肝轉(zhuǎn)移是PET預(yù)后不良的關(guān)鍵因素[4]，因此早期診斷，及時(shí)手術(shù)治療是提高療效的關(guān)鍵。

PET是一類(lèi)起源于胰島APUD細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，病理類(lèi)型復(fù)雜，臨床癥狀主要取決于腫瘤是否分泌相應(yīng)的激素及水平，因此臨床上將其分為功能性與無(wú)功能性?xún)纱箢?lèi)。功能性PET以來(lái)源于胰島B細(xì)胞的胰島素瘤最為常見(jiàn)，占70%以上，惡性者低于10%，腫瘤大多數(shù)為單發(fā)，約10%為多發(fā)。胰島素瘤的定性診斷主要根據(jù)典型的“Whipple三聯(lián)征”，本組10例胰島素瘤患者中6例具有典型的“Whipple三聯(lián)征”，診斷不難；同步血清胰島素≥6 mU/L，C肽濃度≥200 pmol/L和胰島素原≥5 pmol/L可作為補(bǔ)充診斷[5]。對(duì)癥狀不典型者可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下通過(guò)饑餓試驗(yàn)協(xié)助診斷。值得注意的是臨床上因反復(fù)發(fā)作短暫性意識(shí)障礙、抽搐而誤診為癲癇者并不少見(jiàn)，本組就有1例長(zhǎng)期誤診為癲癇而得不到及時(shí)治療，造成智力障礙。胃泌素瘤來(lái)源于胰島的A1細(xì)胞，占20%左右，多數(shù)為惡性，是最常見(jiàn)的惡性功能性PET。腫瘤常為多發(fā)，可發(fā)生于胰外，以十二指腸和胃壁多見(jiàn)，約90%的病灶位于“胃泌素三角”區(qū)。胃泌素瘤患者多伴有“Zollinger-Ellison綜合征”，診斷首選血清胃泌素水平測(cè)定，如果空腹血清胃泌素水平﹥1 000 pg/ml即可診斷為胃泌素瘤。本組2例胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平均顯著高于正常值。近年來(lái)由于質(zhì)子泵抑制劑的廣泛使用，一方面掩蓋了胃泌素瘤患者的臨床癥狀，又可造成血胃泌素水平升高，給診斷帶來(lái)困難，也容易導(dǎo)致誤診、漏診[6]。由于20%～25%胃泌素瘤患者伴有多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤?、裥?MEN-1)，還應(yīng)測(cè)定血清鈣、甲狀旁腺激素、胃泌素、泌乳素等激素水平，以排除MEN-1。其他功能性PET包括胰高血糖素瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤、生長(zhǎng)抑素瘤等均很少見(jiàn)或罕見(jiàn)。胰高血糖素瘤來(lái)源于胰島A細(xì)胞，70%～80%為惡性，腫瘤主要位于胰腺體尾部。臨床表現(xiàn)為高血糖、糖尿病和頑固性皮損。皮損具有特征性，為游走性壞死性紅斑。一般認(rèn)為血清胰高血糖素﹥1 000 pg/ml即可診斷。VIP瘤來(lái)源于胰島D1細(xì)胞，該病多表現(xiàn)為嚴(yán)重的頑固性腹瀉和低血鉀，空腹血清VIP水平﹥200 pg/ml對(duì)診斷VIP瘤具有重要意義。生長(zhǎng)抑素瘤來(lái)源于胰島D細(xì)胞，大多數(shù)為惡性，90%腫瘤為單發(fā)。臨床主要表現(xiàn)為糖尿病、膽石癥、脂肪瀉三聯(lián)征。由于生長(zhǎng)抑素生理功能復(fù)雜，故生長(zhǎng)抑素瘤的臨床表現(xiàn)差異很大，當(dāng)血漿生長(zhǎng)抑素﹥1 000 pg/ml時(shí)對(duì)診斷有意義。

無(wú)功能性PET發(fā)病隱匿，病程發(fā)展緩慢，由于缺乏與激素過(guò)度分泌相關(guān)的特異性癥狀，早期發(fā)現(xiàn)困難，多因腫瘤較大出現(xiàn)壓迫癥狀或體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。臨床癥狀、體征主要與腫瘤的大小、部位、局部浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況有關(guān)，腹痛是最常見(jiàn)的癥狀，其他有消瘦、腹脹、黃疸等。無(wú)功能性PET以胰頭部多見(jiàn)，50%以上為惡性。本組中以腹痛為主要癥狀者占45.5%，但惡性者只占36.4%，較文獻(xiàn)報(bào)道低，可能是病例數(shù)較少的緣故。

B超、CT、MRI等是目前常用的檢查方法，但靈敏度和特異度欠佳，常用于相關(guān)的鑒別診斷和轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)[7]。CT及MRI對(duì)于直徑>2 cm腫瘤的診斷陽(yáng)性率較高，但對(duì)于直徑<1 cm腫瘤的診斷陽(yáng)性率則較低。本組B超、CT、MRI檢查陽(yáng)性率分別為60.9%、78.3%、76.9%。EUS是目前PET最有效的檢查手段之一，由于不受腹壁脂肪及胃腸道內(nèi)氣體的影響，能直觀(guān)地顯示腫瘤的形態(tài)、大小、境界、內(nèi)部回聲和周?chē)M織、淋巴結(jié)有無(wú)受累等情況，還能顯示腫瘤與胰管和膽管的關(guān)系，對(duì)手術(shù)方式的選擇有重要的指導(dǎo)意義，尤其對(duì)胰頭部直徑在2 cm以下的PET診斷具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本組EUS檢查的陽(yáng)性率為100%。生長(zhǎng)抑素受體顯像(SSRS)和PET-CT是目前敏感性較高的定位診斷方法，對(duì)于CT、MRI檢查未能發(fā)現(xiàn)病灶者，SSRS是首選的。文獻(xiàn)報(bào)道[8]，SSRS診斷胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤和無(wú)功能性PET的靈敏度為75%～100%，但對(duì)胰島素瘤僅為50%～60%。SSRS的不足之處在于對(duì)<1 cm病灶的靈敏度明顯下降，而PET-CT在小病灶的檢出方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。由于受技術(shù)條件和價(jià)格昂貴等因素的限制，SSRS和PET-CT檢查尚不能廣泛應(yīng)用。

PET的治療應(yīng)首選手術(shù)治療，也是惡性PET目前唯一的可治愈方法。手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤的部位、大小、數(shù)量及性質(zhì)。對(duì)于位置表淺、單發(fā)、直徑﹤2 cm、距離主胰管2～3 mm以上傾向于良性的腫瘤，適合行單純腫瘤摘除術(shù)，此術(shù)式損傷小、并發(fā)癥少。如果腫瘤較大、有浸潤(rùn)性表現(xiàn)或位置深在、與主胰管關(guān)系密切、位于胰頭部者，可行保留十二指腸的胰頭切除、保留幽門(mén)的胰十二指腸切除或胰十二指腸切除術(shù)，位于胰腺頸部或體部者，可行中段胰腺切除術(shù)，位于胰腺體尾部者，可行胰體尾部切除術(shù)，并根據(jù)術(shù)中情況決定是否保留脾臟。如果高度懷疑或證實(shí)為惡性腫瘤，外科治療原則與胰腺癌一致，應(yīng)行根治性切除，同時(shí)行區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。由于胃泌素瘤常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故在手術(shù)切除病灶的同時(shí)提倡行區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。Bartsch等[9]回顧性分析了48例手術(shù)治療的胃泌素瘤患者，發(fā)現(xiàn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃者對(duì)生物化療療法的反應(yīng)及預(yù)后要好于未行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃者。除胰島素瘤外，其他功能性和無(wú)功能性PET中，惡性者居多，然而有46%～93%的惡性者在確診時(shí)已發(fā)生肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移[10]，目前常規(guī)處理策略是切除胰腺原發(fā)病灶、周?chē)D(zhuǎn)移淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移灶，對(duì)不能切除的肝臟轉(zhuǎn)移灶行肝動(dòng)脈栓塞、外科減瘤、射頻消融、化療及靶向治療等綜合治療[11-13]。有臨床研究表明，如果完全切除原發(fā)灶及肝臟轉(zhuǎn)移灶后，患者的5年生存率可達(dá)60%～80%，而不能切除病灶的轉(zhuǎn)移病例的 5年生存率只有20%～30%[14-15]。Hung等[16]研究證實(shí)，在切除胰腺原發(fā)病灶后，行肝動(dòng)脈栓塞治療肝轉(zhuǎn)移灶，并隨訪(fǎng)24個(gè)月，92%的患者局部無(wú)復(fù)發(fā)，61%的患者無(wú)腫瘤進(jìn)展。本組資料也顯示， 5例惡性PET患者中，1例術(shù)前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移者生存 28個(gè)月，1例惡性胃泌素瘤患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)多次行微波消融治療，現(xiàn)隨訪(fǎng)57個(gè)月仍存活，其余3例健在無(wú)復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)1例已達(dá)10年。因此，對(duì)于惡性PET，無(wú)論是術(shù)前還是術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，若無(wú)手術(shù)禁忌，應(yīng)積極爭(zhēng)取合并切除轉(zhuǎn)移灶，以提高患者的生活質(zhì)量和改善患者的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突