妊娠合并急性胰腺炎研究進展

唐敏 許建明

安徽醫科大學第四附屬醫院消化肝病科，合肥 230061

【提要】 妊娠合并急性胰腺炎(APIP)是罕見的重癥疾病，嚴重威脅母嬰生命安全。APIP病理機制尚不明確，少數學者針對胎盤損傷機制進行研究。APIP診斷需注意高脂血癥導致的淀粉酶升高緩慢而引起誤診，腹痛的鑒別診斷需與其他產科急診和病因相區分。APIP更強調多學科協作，加強產科管理和胎兒監護。腹腔鏡手術在妊娠中期比較安全，晚孕膽源性胰腺炎可非手術治療或行ERCP。終止妊娠非必須選項，臨床專家對此應尤為謹慎，要嚴格把握終止妊娠的適應證和時機。

妊娠合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy，APIP) 早在70年前就有病例報道，1995年Ramin等[1]的詳細報道引起對該病的廣泛關注。隨著近20年急性胰腺炎(AP)研究和診治技術的快速發展，以及重癥監護技術的進步，使得早期的孕婦和胎兒病死率20%～50%下降到了近期的0～10%(孕婦)和0～20%(胎兒丟失)[2-4]。APIP雖然是少見病，但是由于AP病情變化快且妊娠狀態加重孕婦負擔，腹痛位置不典型，容易誤診和漏診，尤其是中重度胰腺炎全身炎癥反應綜合征明顯，嚴重威脅母嬰生命。由于APIP尚無指南和專家共識意見，近年來國內外關于APIP的文獻報道眾多，涉及病例報告、回顧研究、病例觀察、綜述以及動物實驗及診治經驗等，特此綜述為臨床提供參考。

一、流行病學

關于APIP在妊娠期前后的發病時間尚沒有統一的定義。報道顯示APIP可發生于妊娠的各個時期，中晚期多發，晚期發病率最高[5]。Ramin等[1]把產后短期發生AP也納入統計，有學者把產后的時間延長到半年[5]。對APIP發病時間的界定是為了強調AP對母嬰的威脅，尤其是早產后發病[6]，事實上部分APIP患者存在誤診或者漏診，產前發病至產后早期才確診，故產后早期內診斷AP者應該屬于APIP范疇，因此筆者建議對APIP發病時間界定為妊娠早期至產后1周。

與10年前大樣本數據報道APIP的發病率1/1 000～10 000相比[7]，近來文獻[2,8-10]報道國內外的發病率均明顯上升，其中Vilallonga等[9]報道的發病率為1.15/1 000，國內的調查數據為1.36/1 000，均大于1/1 000。國外數據顯示APIP經產婦發病多于初產婦[3，5,7]，而國內的數據恰好相反[8,11]，可能與病因上的差異有關。

二、病因學

國內外數據顯示APIP的病因存在明顯差異，歐美國家報道膽源性為50%以上占首位，其次是酒精性和高脂血癥性[3,7，12-13]。國內2009年前報道病因中膽源性占首位[14-15]，而2009年后報道則多以高脂血癥為首位[8,11,16]，這可能與我國孕婦飲酒較少，而妊娠中晚期高脂肪進食較多有關。

此外，特發性胰腺炎可發生于妊娠各期[6，17]。而各種病因導致的高鈣血癥也可繼發AP。Kwong和Fehmi[18]報道1,25二羥維生素D3降解關鍵酶CYP24A1基因突變導致血鈣升高繼發AP，Mcintosh等[19]報道多發性骨髓瘤伴高鈣血癥患者繼發APIP，而妊娠期原發性甲狀旁腺功能亢進癥導致高鈣血癥繼發AP患者病情較重，多數患者可查及甲狀旁腺瘤[20-22]。產科各種病因如妊高癥子癇和先兆子癇以及合并糖尿病酮癥、急性脂肪肝均可并發重癥AP，Chevalier等[23]報道了妊娠期甲亢妊娠劇吐并發胰腺炎。此外其他如外傷、手術、感染、部分藥物等也均可誘發AP。

妊娠期高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia, HTG)病因眾多，其原發性(基因性)因素包括家族性復合高脂血癥、家族性高三酰甘油血癥、家族性3型高脂蛋白血癥和家族性乳糜血綜合征；繼發性(獲得性)因素包括胰島素抵抗、糖尿病、妊娠、酒精濫用、肝腎疾病及自身免疫異常、藥物(噻嗪類藥、雌激素、三苯氧胺、異維A酸、糖皮質激素、β受體阻滯劑、膽汁酸結合樹脂，抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑、免疫抑制劑、抗精神病藥)等[24]。部分因胰島素抵抗、內臟型肥胖、飲酒、妊娠、口服雌激素等因素引起的HTG患者由于脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)缺陷造成三酰甘油清除下降， 肝臟清除極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)和乳糜微粒下降[25]，導致血三酰甘油濃度升高，三酰甘油清除率飽和，患AP風險增高。最近Han等[26]報道1例缺失載脂蛋白e3/2型和LPL基因變異、部分LPL缺乏的妊娠期HTG患者，在第2次分娩后出現AP，而Liu等[27]則報道了1例LPL新變異(復合雜合子Glu242Lys和Leu252VaL)導致復發型APIP。

三、病理機制

妊娠期由于膽囊排空減慢，膽汁、膽固醇分泌增加，同時孕激素使膽囊平滑肌松弛，孕前肥胖和胰島素抵抗協同作用，進一步增加膽汁郁積和膽石形成風險，最終膽泥及微小膽石結晶從壺腹部排除造成的機械性損傷而導致AP。

妊娠本身就是高脂血癥的獲得性因素。由于孕婦的血脂水平受絨毛膜促性腺激素、雌激素、孕激素影響，引起肝臟合成VLDL增加和LPL活力下降，血清三酰甘油和膽固醇水平明顯升高，到孕晚期可達到孕期2～4倍。而高三酰甘油血癥是誘發胰腺炎的主要因素之一。目前高脂血癥性胰腺炎的發病機制尚不明確，早期研究表明，由于線粒體的腫脹導致胰腺外分泌細胞空泡樣變性[28]，而三酰甘油分解產生的游離脂肪酸水平升高可能與胰腺損傷有關[29-30]。最近的研究表明脂肪酸抑制了線粒體復合物Ⅰ和Ⅴ，產生對線粒體的毒性作用導致線粒體損傷及壞死[31]。

近期國內外學者進行APIP動物模型的相關研究，Zhou等[32-33]報道了p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑SB203580和巨噬細胞游走抑制因子抗體ISO-1能減輕APIP急性肺損傷的病理嚴重程度；Mei等[34]報道了APIP腎損傷模型中，p38和JNK磷酸化表達明顯上調，而ERK磷酸化表達下調；Guo等[35]報道ISO-1能緩解APIP模型的急性肝損傷。

關于APIP胎盤損傷的研究較少，最近少數動物實驗已經證實胰腺炎對妊娠胎盤的損傷。徐麗南等[36]研究發現E-選擇素在APIP大鼠模型的胰腺和胎盤組織中都明顯升高，且成正相關，提示E-選擇素參與胎盤損傷過程。Zuo等[37]報道胰腺炎對胎盤損傷的病理機制可能與信號轉導p38絲裂原激活蛋白激酶類中的c-Jun 氨基末端激酶有關。而Zhao等[38]報道了對APIP晚孕胎鼠急性肺損傷的初步研究，發現肺表面活性蛋白分泌失調。

四、診斷與鑒別診斷

APIP的診斷標準同AP，診斷內容包括病因、病情程度和并發癥，另外還必須包括產科及胎兒狀態診斷。

輔助檢查應注意高脂血癥會干擾淀粉酶檢查數值，導致患者血淀粉酶水平未超正常3倍或者緩慢升高，因此臨床特別強調淀粉酶聯合脂肪酶檢查。Yang等[39]報道1例高脂血癥性APIP，其淀粉酶和脂肪酶均不升高，尤其是脂肪酶不升高極其罕見。Zhang等[40]提出聯合中性粒細胞與淋巴細胞比、谷氨酰轉肽酶、脂肪酶、高密度脂蛋白來診斷APIP。影像學檢查首先推薦超聲和MRCP，胃鏡超聲對膽管小結石有良好效果但應用較少，CT多在產后檢查。

腹痛鑒別診斷是APIP患者診斷難點。 Pallavee等[41]報道1例誤診為瘢痕子宮破裂的APIP，并列出了妊娠常見腹痛的詳細內容，包括產科、婦科、手術、醫療及肌肉骨骼原因共43條，便于臨床參考。另外妊娠合并糖尿病及家族性高脂血癥也存在診治困難，引起肝功能損害的溶血肝酶升高血小板減少綜合征(hemolysis elevated liver enzymes low platelet count ，HELLP)和妊娠急性脂肪肝比較難鑒別。對于持續高脂血癥患者應盡量完成遺傳及基因突變檢測，以便排除家族性高脂血癥，指導患者預后[27]。

Frise等[42]報道3例APIP并發非糖尿病酮癥患者，提示需關注AP患者酸堿平衡紊亂，且APIP的酮癥更容易導致早產和流產。Hostinská等[43]報道了1例APIP合并脾動脈瘤破裂，Redechová等[44]報道了罕見的APIP合并血小板減少性紫癜，且APIP并發先兆子癇更可能導致不良母嬰結局。

五、管理與治療

APIP的診治需要胃腸病學、婦產科、ICU、普外科和影像科等多學科團隊合作(multidisciplinary team，MDT)，隨時了解APIP患者病情變化，及時協作討論病情和治療方案，確?；颊吣艿玫阶罴训闹委煛PIP患者入院后48 h要進行病情評估，Ronson評分和APACHEⅡ評分可為病情早期判斷提供重要線索。持續SIRS評分陽性狀態(>48 h)也是反映病情嚴重的可靠指標， 聯合多種評分系統例如SIRS、BIASP和JSS等可增加判斷的準確性[45]。

MDT中產科醫師須及時觀察和處置胎兒宮內窘迫、陰道流血、胎膜早破、宮縮和先兆流產等情況。APIP患者胎兒狀況需要得到監護。Ayse等[46]報道了1例輕度的APIP患者，雖然入院時胎心監護無應激試驗(non stimulating experiment，NST)和胎兒生物物理評分(biophysical profile score，BPS)均正常,但是患者第3天出現胸腹水，導致胎兒宮內死亡， 重新評估病情程度已經屬于中等重度，由此可見病情評估和監護的重要性。因此加強對APIP病情分析和管理以及加強對胎兒監護可能對降低妊娠不良結局有益[47]。

在胎兒監護方面NST和BPS是經典的指標，其他的監測手段還有超聲胎兒臍血流S/D檢查和改良生物物理評分 (modified biophysical profile，MBP)。Hasanpour等[48]認為NST結合人工刺激是一種簡便、快速、安全的方法，可減少NST無反應型的假陽性率，并有較高的陰性預測值。由于BPS監測時間稍長且相對復雜不太符合臨床實際操作，MBP在預測非確定性胎兒狀態方面靈敏度顯著高于臍動脈和子宮動脈血，而胎兒臍血流S/D超聲檢查方便易行。Alfirevic等[49]的Meta分析表明，臍動脈血流測定可以明確地幫助減少圍生兒病死率，其優勢比值為0.71。李博雅和楊慧霞[50]指出，基于中國龐大的分娩人群，改良的胎兒生理活動評估(biophysical profile，BPP)較BPP有更強的實用性。聯合多種監護方法可以提高陰性預測值，當孕婦主訴胎動減少時，應行NST和MBP進一步評估；NST或MBP結果異常者，通常需行宮縮壓力試驗(contraction stress test，CST)或BPP。

國內外多數文獻對APIP是否需要終止妊娠持謹慎態度。事實上輕度AP患者和部分中度AP患者不需要終止妊娠。Sun等[51]的研究表明腹腔內壓在中度和重度晚孕的高三酰甘油血癥性胰腺炎患者明顯升高，腹腔內壓升高更易導致胎兒丟失。對于部分晚孕中重度AP患者，終止妊娠可以降低腹腔內壓力，去除子宮對膽胰管的壓迫，減輕母體代謝負擔。因此準確恰當地把握終止妊娠的時機和適應證尤為重要。對于那些晚孕或足月妊娠并且治療48 h后病情惡化、麻痹性腸梗阻加重、病情評估嚴重、胎兒監護狀況差、宮內窘迫明顯、死胎、胎兒畸形和重癥AP可考慮終止妊娠。

膽源性APIP非手術治療復發率高達70%，目前國外研究已經積累了較多的經驗。Date等[52]復習20篇文章197例妊娠合并膽石癥患者，行腹腔鏡手術無1例孕婦死亡，且手術多在孕中期完成。腹腔鏡手術易在孕中期完成是因為胎兒已經完成器官分化，而子宮又不至于過大影響手術空間。眾多文獻報道了孕晚期ERCP治療膽源性胰腺炎經驗，Chan等[53]報道有經驗的醫師ERCP手術治療APIP，其ERCP術后胰腺炎的發生率<5%，胎兒的并發癥<5%。Shelton等[54]報道了21例無X線監視下的ERCP，取得了良好的效果，所有患者成功實現膽總管插管并乳頭切開取石，只有1例術后發生輕微胰腺炎。上述兩個研究均關注ERCP在APIP患者的安全性，提出改良方法使得X線照射劑量對胎兒無明顯危害[3,55]。Ducarme等[56]復習了大量文獻對膽源性APIP的治療給出了指導性意見，孕早期行非手術治療，孕中期行腹腔鏡手術，孕晚期可行非手術治療或者ERCP或產后早期腹腔鏡手術。

眾多臨床報道表明，HTG性胰腺炎患者較膽源性AP患者病情更嚴重，更容易導致母嬰不良結果[3,7-8,47]。而LPL在產后會出現反生理性增加，6周左右恢復正常水平。降脂治療在整個療程中顯得尤為重要，傳統的方法包括限脂飲食，補充ω-3脂肪酸可以降低血清三酰甘油水平20%～50%，貝特類藥物和尼克酸屬于妊娠C類藥物而應用較少。肝素能夠提升脂蛋白脂肪酶的活性，有助于降低高脂血癥。血漿置換能夠快速降低血脂，包括間斷流動離心、持續流動離心和血漿過濾法，但血漿置換和高容量血漿濾過是否能夠降低死亡率和減少并發癥尚存在爭議，況且花費昂貴并具有侵入性[12]。因此Gupta等[57]提出血漿置換的應用條件：(1)經過營養和藥物治療血脂仍然很頑固；(2)血漿三酰甘油濃度高于1 000 mg/dL；(3)血清脂肪酶高于3倍正常值；(4)患者合并低鈣血癥；(5)乳酸酸中毒 ；(6)炎癥惡化加重及器官功能衰竭。對于家族性高脂血癥患者，多個報道采用了綜合性治療包括調整飲食脂肪配方、補充ω-3脂肪酸、肝素和胰島素、貝特類藥物以及血漿置換術。

AP患者根據病情嚴重程度不同主張早期給予腸內營養(enteral nutrition， EN)。對于APIP患者，初期的腸外營養(parenteral nutrition,PN)中不加脂肪乳，或者使用中鏈三酰甘油加ω-3脂肪酸的混合脂肪乳。待腸功能恢復后，盡早由PN過渡到EN。美國腸外腸內協會營養指南特別注意重癥AP孕婦的營養狀況，更早期的EN會減輕孕婦營養缺乏癥狀，促進疾病快速恢復，減少細菌易位和壞死組織感染風險，獲得更好的預后。研究表明通過調整PN和EN營養配方，給予低脂、低熱量、高蛋白配方也能獲得較好血脂控制。

總之，APIP屬臨床罕發的重癥疾病，目前尚無關于APIP的診治指南或共識意見。對于APIP患者，要早期診斷，強調多學科協作，分辨病因，嚴格早期病情評估，做好產科管理和胎兒監護，謹慎把握終止妊娠的適應證和時機，以減少胎兒的丟失。另外需要大樣本多中心的臨床研究和動物研究來進一步提升APIP的診治水平。

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