感染性胰腺壞死預測因素的研究進展

鄧峰 周小江

南昌大學第一附屬醫院消化內科，南昌 330006

【提要】 感染性胰腺壞死是急性胰腺炎病程后期常見且嚴重的并發癥。早期地、準確地預測感染性胰腺壞死的發生有助于臨床醫師采取及時有效的抗生素治療及干預措施，預防或延緩嚴重并發癥的發生，降低死亡率。本文將對感染性胰腺壞死的預測因素作一綜述。

2012年修訂的急性胰腺炎(AP)亞特蘭大分類標準將AP分為間質水腫性胰腺炎和壞死性胰腺炎，當增強CT提示胰腺或胰周壞死組織出現氣體，或經皮細針穿刺引流液培養或革蘭染色有陽性細菌或真菌則定義為感染性胰腺壞死(infected pancreatitis necrosis，IPN)[1]。IPN的發生率高達33%[2]，病死率高達32%[3]。因此，早期、準確地預測IPN有助于臨床醫師采取及時有效的抗生素治療及干預措施，預防或延緩嚴重并發癥的發生，降低死亡率。本文分別從臨床、實驗室檢查、影像學及評分系統4個方面對IPN的預測因素做一綜述。

一、臨床指標

1．器官功能衰竭：器官衰竭和IPN均是患者死亡的主要原因，并且兩者密切相關[4]。多因素回歸分析表明，早期或手術前的多器官功能衰竭和手術后發生IPN有關(P=0.004)[5]。進一步研究發現，伴持續性器官衰竭(>48 h)的AP患者比一過性器官衰竭(<48 h)的患者更易發生IPN(P<0.05)[6-7]。但也有研究指出，多器官功能衰竭并不是預測IPN的危險因素，而僅發病第1周內發生循環衰竭是預測IPN的獨立危險因素(OR=2.5，P<0.001)，其他的腎功能衰竭、呼吸衰竭、中樞神經衰竭和凝血功能障礙均不是預測IPN的危險因素[8]。器官功能衰竭在病程早期就發生，有利于早期預測病情嚴重度，但是否能預測IPN的發生，何種器官功能衰竭以及衰竭持續時間和IPN的關系均有待進一步研究。

2．腹內高壓和腹腔間隔室綜合征：腹內高壓的定義為病理狀態下腹內壓持續或反復的升高≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[9]。多因素回歸分析表明，入院前3 d的腹內壓最高值是預測IPN的獨立危險因素，其受試者工作特征曲線下面積(area under ROC curve，AUC)為0.831，預測IPN的臨界值為13.5 mmHg，靈敏度高達95%，特異度為58%[10]，是一個較好的預測指標。當腹內壓持續上升>20 mmHg(伴或不伴腹腔灌注壓<60 mmHg)，伴隨新發的器官功能不全或衰竭則稱為腹腔間隔室綜合征[9]。據報道，和不伴腹腔間隔室綜合征的患者相比，伴腹腔間隔室綜合征的AP患者發生IPN的概率明顯升高(60.0%比7.4%，P<0.001)[11]。腹內壓測定簡便，且可以動態監測，值得臨床推廣應用。

3．菌血癥：在病程后期，AP患者常并發胰腺外感染(32%)，最常見為肺部感染，其次為菌血癥[12]，菌血癥可增加壞死性胰腺炎患者IPN的發生率(65%比37.9%，P=0.002)[13]。但是尚無研究證實菌血癥能準確預測IPN的發生。此外，菌血癥無法早期確診，因此常無法早期預測。

二、實驗室指標

1．降鈣素原：降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的非活性前肽，較多證據證實PCT可作為IPN的預測因素。早在1997年，Rau等[14]就提出PCT是預測IPN的獨立危險因素，臨界值為1.8 ng/ml，靈敏度為94%，特異度為91%，準確率為92%，提示PCT是一個良好的預測因素，并且它和感染的出現與病情嚴重程度明顯相關。一項前瞻性多中心研究表明，發病第2天PCT≥3.5 ng/ml，預測IPN的AUC為0.78，靈敏度為93%，特異度為88%，優于C反應蛋白(C reactive protein，CRP)(P<0.01)[15]。另一項研究得出相似結論，但發病第3天PCT預測IPN的預測值為2 ng/ml[16]。正如一篇薈萃分析的結果，目前相關研究多，但大多數研究樣本量小(n<100)，同質性低，且PCT預測IPN的臨界值在不同研究之間變化大，各個研究測量PCT的方法不同[17]，因此PCT是預測IPN的有價值的早期標志物，但預測的準確率有賴于設定的檢測時間和閾值。

2．D-二聚體：D-二聚體是高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物。據報道，入院前3 d的D-二聚體的最高值是預測IPN的獨立危險因素，AUC為0.774，臨界值為933.5 μg/L，靈敏度為90%，特異度為58%[18]，提示D-二聚體預測IPN的準確率和靈敏度較高。但該研究D-二聚體預測IPN的OR值接近1，表明當D-二聚體升高時，進展為IPN的機會較小，但仍提示臨床醫師有發生IPN的可能。在另一項研究中，發病3 d內D-二聚體的最高值預測IPN的AUC為0.935，臨界值為975 μg/L，靈敏度為93%，特異度為81%，發病3 d內D-二聚體的平均值預測IPN的AUC為0.968，臨界值為762 μg/L，靈敏度為100%，特異度為87%[19]，但該研究中感染的標準為腹水培養陽性和反復的體溫上升，而不是IPN的確診標準。

3．C反應蛋白：CRP是當機體存在組織損傷或器官炎癥時單核巨噬細胞釋放白細胞介素(interleukin，IL)和腫瘤壞死因子刺激肝臟產生的一種急性時相反應蛋白。CRP因為檢測方便、可動態評估且費用低而被廣泛應用于臨床。目前對于CRP能否預測IPN的研究較少，尚無定論。據報道，CRP用于預測IPN的AUC為0.68，臨界值≥430 mg/L，敏感度40%，特異度為100%[15]。但也有研究得出相反結論，認為CRP在IPN和無菌性胰腺壞死患者之間無明顯差異[16]。因此CRP預測IPN的臨界值及準確性均有待進一步驗證。此外，CRP需要在AP發病72～92 h后達到高峰，無法早期預測。此外，CRP是一種非特異性急相蛋白，其他急性炎癥性疾病也可引起其升高，影響了CRP對病情評估的特異性。

4．尿素氮：尿素氮是人體蛋白質代謝的主要終末產物。入院48 h內BUN升高>5 mg/dL(3.57 mmol/L)是預測IPN的獨立危險因素(OR=5.37，P=0.007)，靈敏度為30.4%，特異度為94.5%，準確率為89.3%，陽性預測值為33.3%，陰性預測值為93.8%。入院48 h內尿素氮升高>10 mg/dL(7.14 mmol/L)預測更為準確[20]。雖然特異度和陰性預測值較高，但是靈敏度和陽性預測值較低。這意味著在入院48 h內，如果尿素氮沒有動態上升，則發生IPN的機會小。尿素氮是一個簡便、便宜、可重復的生物化學指標。但其可能受腎功能變化等因素的影響。

5．細胞因子：IL-6是肝臟合成CRP的主要誘導物之一。AP發病3 d內，IL-6在IPN時明顯升高(P<0.04)，AUC為0.77，臨界值為400 pg/L。PCT<2 ng/L聯合IL-6<400 pg/L是預測不會發生IPN的最佳的預測因子，陰性預測值為91%，靈敏度為75%，特異度為84%[16]。但也有研究認為IL-6和IPN無明顯關系[21]。并且由于IL-6在發病24 h后迅速減少，隨病程天數增加逐漸下降，因此很難評估病情變化。且其他非感染因素也會引起IL-6的非特異性升高，限制了其臨床應用。IL-8也被認為是IPN的預測因素(AUC為0.70，臨界值為112 pg/ml，敏感度72%，特異度75%)[14]。IL-18、sICAM-1也與疾病嚴重程度、多器官功能衰竭的發生發展及IPN有關[22]，但未被證明能預測IPN的發生。

6．免疫細胞：據報道早期免疫抑制是AP患者后期發生IPN的獨立危險因素之一[23]。AP發病48 h內出現淋巴細胞數下降是預測IPN的獨立危險因素，淋巴細胞預測IPN的臨界值為0.66×109/L，靈敏度為83.7%，特異度為66.7%[24]。淋巴細胞檢測簡便、易得，臨床上易被忽略。此外，研究表明，感染組單核細胞中人白細胞抗原-DR的表達明顯低于非感染組(P<0.05)。人白細胞抗原-DR預測IPN的AUC為0.837，臨界值為35.8%，靈敏度為81.8%，特異度為82.8%[25]。多因素回歸分析表明，細針穿刺液中的髓樣細胞表達的激發受體-1是預測IPN的獨立危險因素，預測的臨界值為285.6 pg/ml，靈敏度為94.4%，特異度為91.7%[26]，但這兩項研究的樣本量均較少，仍需進一步驗證，并且臨床上人白細胞抗原-DR和髓樣細胞表達的激發受體-1均無法早期檢測，且成本昂貴，不利于臨床推廣應用。

三、影像學指標

隨著亞特蘭大分類的更新，影像學檢查在AP診斷中的作用越來越大。增強CT不僅可用于診斷局部并發癥的發生，在預后方面的作用也越來越受重視。研究認為，有無胰腺壞死及壞死的程度(>30%)可用于預測IPN的發生[5，27]。有研究進一步區別了不同的壞死部位對預后的影響，發現胰腺實質壞死比單純胰周脂肪壞死明顯增加感染率(47%比16%)[28]。此外，有研究報道，胰周壞死(包括胰周和鄰近的腹膜后脂肪壞死)液100 ml為臨界值可用于預測任何一器官有感染，且明顯優于目前常用的Balthazar評分、CTSI評分和CRP值[29]。但這一研究的結局指標為革蘭染色或培養陽性或發熱>37.8℃并白細胞>15 000/mm3，而不是IPN的確診標準。影像學檢查優點是不僅可對局部病情變化進行動態觀察及評估，還有利于后期指導IPN的干預治療等。缺點是對硬件的依賴重，且造影劑可能引起相關不良反應。其次，影像學是相對客觀的指標，但評分卻帶有一定的主觀性，可能因為放射科醫師的評估不同而略有差異。再次，一般在病程的后期行影像學檢查對病灶的檢出率高，所以早期預測的能力較差。目前尚缺少證據來驗證影像學檢查預測IPN的有效性，需進一步研究預測IPN的臨界值，而且從不同的影像學角度來研究預測IPN的新的方法很有必要。

四、評分系統

1．Balthazar′s CTSI評分和Modified Mortele′s CTSI評分：Balthazar′s CTSI評分是Balthazar等[30]于1990年在胰腺及胰周情況分級基礎上增加了胰腺壞死的表現及程度而形成的。有報道指出該評分高是預測IPN的獨立危險因素[31]。Mortele等[32]在此基礎上提出了更加簡化的Modified Mortele′s CTSI評分，在預測包括IPN的各種結局指標均優于Balthazar′s CTSI評分，減少了觀察者間的差異[33]。但無研究指出這兩項CTSI評分預測的臨界值，以及評估預測的準確率。兩項CTSI評分是將影像學指標結合分析，有相應的優缺點，對IPN的預測價值良好，值得進一步研究。

2．APACHEⅡ評分：APACHE評分是由Knaus等提出，并于1985年修改為APACHEⅡ，由急性生理評分、年齡指數評分和慢性健康指數評分三者組成，用于對危重癥監護患者的病情評估。多因素回歸分析表明，入院24 h內的APACHEⅡ評分是預測IPN的獨立危險因素(OR4.77，P<0.001)[8]，但沒有進一步指出其預測值及評估準確率。另一研究的APACHEⅡ評分預測繼發性感染的AUC為0.809，臨界值為10.5，靈敏度為90.9%，特異度為48.3%[25]。可見APACHEII評分預測IPN的靈敏度較高，特異度較低，具有一定的預測價值。但該研究樣本例數少，仍需更多的大樣本高質量研究證實。APACHEⅡ評分的優點在于在入院24 h內即可完成，不受治療因素的影響，可以動態評估病情變化以及更好地指導治療，也考慮了年齡和既往健康狀況。但APACHEⅡ評分包含參數較多，相比其他評分系統更為復雜。其他AP的預后評分用于預測IPN的報道較少，仍需進一步研究。

目前有關IPN預測因素的研究包括臨床指標、實驗室指標、影像學指標及評分系統多方面，聯合應用各種指標和評分的優勢，動態地評估胰腺局部并發癥的變化，將有利于提高預測IPN的準確性和及時性，并指導后續的治療。但目前尚無早期、準確、簡便、客觀的指標來預測IPN，因此有必要不斷探索和發現新的適用于臨床的IPN預測因素。

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