腹腔熱灌注化療對根治術后進展期胃癌的治療研究進展

楊軒 鄭松*

胃癌是消化道系統常見惡性腫瘤，近年來我國胃癌發生率也呈逐年上升的趨勢。因早期胃癌臨床癥狀的隱蔽性，多數胃癌患者確診時已是進展期，而根治性切除術是治療進展期胃癌的主要措施。然而，進展期胃癌術后的5年生存率僅為30%～60%，且術后單純輔助化療效果不佳，復發轉移率較高。而胃癌特有的轉移方式——腹膜種植轉移是影響腹腔內腫瘤療效的主要原因。近年來，腹腔熱灌注化療聯合根治術后全身化療為胃癌治療的研究取得了新的進展。本文對近年來國內外應用腹腔熱灌注化療聯合全身化療對胃癌D2根治術后患者的療效情況作一綜述。

1 胃癌根治術后復發及轉移情況

進展期胃癌根治術后經全身化療，腫瘤復發、轉移的發生率仍較高。Lee等在2013年報道805例胃癌D2根治術后病例，發生術后復發轉移245例，其中腹膜轉移率高達58.8%，其中位生存期甚至比其他遠處轉移的病例更短［1］。相比之下，結直腸癌同樣作為常見的消化道惡性腫瘤，其根治術后的腹膜轉移率僅為4%～19%［2］。由此可見，較結直腸癌而言，胃癌的腹膜轉移發生率更高。對于進展期胃癌患者而言，根治術后僅給予全身化療尚不能有效控制腫瘤復發轉移，而腹水、疼痛等伴隨癥狀也嚴重影響患者術后的生活質量。由此可見，盡管已行根治手術，進展期胃癌術后的復發轉移情況仍不樂觀，如何有效控制復發轉移的發生仍是目前亟待解決的問題。

2 腹腔熱灌注化療的機制及優點

腹腔熱灌注化療是將熱療、腹腔化療及腹腔灌洗三者有機結合的一種技術。因胃屬于腹腔臟器，盡管已行D2根治術，手術后游離腫瘤細胞常導致腫瘤在腹腔內的復發和轉移，常規全身化療的藥物在腹腔內發揮作用時濃度已較低，難以徹底殺滅殘留細胞，此時腹腔熱灌注化療不僅能夠徹底殺滅游離癌細胞，同時還有著較好的抗癌效果，能夠有效預防腫瘤在腹腔內的復發與轉移［3］。因血-腹膜屏障的存在，全身化療對復發及轉移灶的治療效果并不理想。而腹腔熱灌注化療與全身化療相比，在治療腹膜轉移、惡性腹水等方面有明顯優勢，也更具針對性。除術后行腹腔熱灌注化療，術中進行也是常用治療模式。術中行腹腔熱灌注化療還具有以下優點：（1）減少腫瘤細胞種植在手術創面的機會；（2）術中腫瘤負荷最小，對化療更為敏感；（3）腹腔粘連尚未形成，腹膜能以最大面積與化療藥物接觸［4-5］。

3 國內外腹腔熱灌注化療的臨床應用

3.1 術后腹腔熱灌注化療 （1）歐美：PHOENIX-GC Ⅲ期臨床研究結果顯示，腹腔灌注或對有腹水的胃癌腹膜轉移患者有獲益［6］。2014年美國進行的一項前瞻性隨機試驗---GYMSSA試驗，將17例（剔除1例）胃癌術后患者隨機分為腹腔熱灌注化療聯合全身化療組（治療組）和單純全身化療組（對照組），結果顯示治療組平均生存期明顯長于對照組［7］，盡管此項研究入組病例規模較小，尚不能作為有力的循證依據，但在“腹腔熱灌注化療成為胃癌術后有效的輔助治療方法”這一方面產生了積極的影響。法國一團隊對1125例經手術聯合腹腔熱灌注化療的腹膜轉移癌患者（其中127例來源于胃癌）進行回顧性研究，結果表明手術聯合腹腔熱灌注化療的治療模式可提高腹膜轉移癌患者的長期生存率［8］。（2）亞洲：近年來，國內越來越多的研究表明，胃癌根治術后給予全身化療聯合腹腔熱灌注化療與僅單純全身化療相比，其生存率明顯更高、復發率更低、安全性更可靠，患者生存質量也有明顯提高［9］。2014年吳稚冰等納入41例胃癌D2根治術后病例，全部在術后1個月接受紫杉醇+5-FU靜脈化療，并聯合順鉑腹腔熱灌注化療，結果顯示中位無病生存期為40.8個月，中位總生存期為48.0個月，術后1、2、3年復發率分別為14.6%、26.8%和46.3%，該治療方法能夠提高局部進展期胃癌術后的生存率、降低復發率［10］。李心國等對128例進展期胃癌患者進行研究，治療組的復發轉移率均顯著低于對照組，而兩組在骨髓抑制、消化道反應、末梢神經炎等方面的副作用未見明顯差異［11］。在亞洲其他地區，新加坡及日本的臨床研究顯示，腹腔熱灌注化療對于胃癌術后腹膜轉移的患者有一定療效，且未發生與該治療相關的死亡［12］。此外，多項隨機研究證據已證明腹腔熱灌注化療對減少胃癌術后腹膜復發、延長生存期的優勢作用，但仍需要更大規模的研究支持其作為胃癌術后腹膜復發轉移的標準治療方式［13］。

3.2 術中腹腔熱灌注化療 除了根治術后全身化療后給予腹腔熱灌注化療，近年來，減瘤手術與術中熱灌注化療相結合的模式也已在臨床上普遍應用，且效果較為理想［14］。對比僅予手術治療的患者，術中同時予以腹腔熱灌注化療患者的復發率有所降低，同時生存率也有提高［15］。朱正綱對其既往關于術中腹腔熱灌注化療的研究，發現術中行腹腔熱灌注化療的患者術后腹膜復發率明顯降低，中位生存期較對照組延長，且術后5年內的生存率也有顯著提高［16］。

4 腹腔熱灌注化療的安全性

杭州一腫瘤熱療中心的研究顯示，進展期胃癌根治術后患者在接受腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療后，Ⅲ級和Ⅳ級骨髓抑制、惡心嘔吐的發生率＜10%，而Ⅰ級和Ⅱ級的血液毒性、惡心嘔吐、肝腎心功能異常、乏力、神經毒性等不良反應均耐受良好［17］。2017年的《中國腫瘤熱療臨床應用指南》中提到，腹腔熱灌注化療的常見不良反應及并發癥大多是由灌注液中化療藥物濃度過高造成，多數可通過減低藥物濃度來避免［18］。

5 總結與展望

腹腔熱灌注化療作為一種輔助治療方法，可與其他各種治療相結合，形成多種治療模式—“HIPEC+”，其一，在根治手術后行腹腔熱灌注化療聯合全身化療，其二，在手術中行腹腔熱灌注化療，術后予全身化療，二者均可延長患者生存期、提高生活質量［19］。同時，腹腔熱灌注化療對術后復發轉移具有一定的防治作用，治療過程也相對安全。然而，無論是術中進行，還是術后聯合全身化療，腹腔熱灌注化療仍未作為一種標準治療方法，也未被國內外任何指南明確承認，甚至未曾寫入二線、三線治療方案中。在現有的臨床研究中，樣本量小、隨訪時間短等因素對生存期的評估也有所影響。但眾多研究表明腹腔熱灌注化療聯合全身化療對進展期胃癌術后的生存、復發轉移均有積極影響，表明其在臨床應用中是具有一定價值，如何延續并擴大這種價值則是未來要繼續研究的課題，而大樣本、多中心、前瞻性無疑是未來此項研究的基礎，也是得出高可信度研究結果的條件。