卒中康復
——基礎與臨床，機遇與挑戰

巫嘉陵

2019年2月28日，British Medical Journal（BMJ）刊登了一篇關于中國卒中的文章，通信作者為首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授，文章討論了中國卒中患病人數不斷增長的原因及中國為降低卒中發生和改善卒中診療水平而采取的措施[1]。文中提到，卒中是我國患者最主要的死亡原因，我國卒中患者的平均年齡為66.4歲，比歐洲患者的平均年齡小了近10歲；約15%的卒中發生在50歲以下的人群中，導致工作年齡人群的壽命大幅縮短[1]。我國卒中患者病殘率較高，與未開展有效的早期康復干預有關。本文對卒中早期康復基礎及臨床試驗證據進行梳理，并對未來可能的發展趨勢進行討論。

1 基礎研究與臨床試驗

1.1 卒中早期康復的基礎研究結論不一 卒中后早期康復干預一直是研究的熱點問題，目前的研究在行為學、組織學、細胞學水平和分子水平均有不同發現。動物模型研究表明，卒中后24～48 h開始運動訓練與延遲訓練或無運動訓練相比，早期運動訓練可改善行為學評分，并減少腦缺血體積[2-5]。卒中后早期干預可促進樹突芽生增加，但介入干預時間存在窗口期[6]。其他研究也發現卒中后早期運動（卒中后24～72 h開始）可減少炎性細胞因子，保護血腦屏障，減少細胞凋亡，增加腦源性神經生長因子，通過促進神經發生促進空間記憶能力恢復[4，7-12]。

但也有研究發現，卒中后過早進行治療可能是有害的。卒中后6～24 h開始運動干預導致炎性細胞因子增加，而推遲至卒中后3 d再開始相同運動，炎性細胞因子則減少[13]。在大鼠缺血性卒中模型中，對比其在卒中后24 h與第7天開始訓練的差異，結果兩組在行為測試中表現相似，但卒中后24 h開始訓練組的缺血病灶增大[14]。這種缺血病灶的增大，可稱為“剪枝效應”，即早期康復導致死亡的細胞是本身即將發生遲發性壞死的神經元，其本身對預后影響不大[14]。在大鼠缺血性卒中模型，卒中后立即采用強制性運動療法，固定健側前肢，強制使用患肢，會導致行為學評分降低和樹突發芽減少，提示盡管行為鍛煉能促進腦損傷后神經生長，但是在損傷后早期患肢比較脆弱，更容易受到行為壓力的影響[15]。

缺血可誘導神經樹突和軸突發芽，并且該現象主要發生在病灶周圍皮質，其次為遠隔區域，大鼠模型顯示卒中后3 d即可檢測到促進突觸芽生的生長因子信號，并在7～14 d達到峰值[16-17]。甲基-CpG-結合蛋白2（methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）作為新發現的microRNA靶標，可能對卒中后早期和晚期的結局起作用，MeCP2是在神經元中大量存在的轉錄調節因子，參與神經元的生長和成熟[18]。研究表明，與野生型相比，MeCP2基因敲除小鼠的梗死面積明顯更大[19]。遺傳多態性和差異性基因調控可能是發現促進功能恢復的早期生物標志物和康復治療的干預靶點。

1.2 卒中早期康復的臨床研究仍需加強 基于以上研究結果可以發現動物模型在卒中后24 h內可能是易損期，早期康復對腦組織有“傷害”但不影響行為學表現，在卒中24 h后開始運動療法是有益的。前期小樣本的臨床研究發現，卒中急性期適度康復干預是安全的，分別于發病后16 h和21 h開始康復干預安全、有效，可以減少住院時間和并發癥發生率[20-21]。2015年Lancet上發表的卒中后早期康復Ⅲ（A Very Early Rehabilitation Trial Ⅲ，AVERT Ⅲ）試驗，共納入2104例卒中患者，發現卒中后24 h內開始高強度康復訓練與常規康復相比，3個月后的預后不良[22]。進一步進行量-效分析發現，卒中后開始康復訓練每推遲1 h，發病后3個月預后良好（mRS 0～2分）可能性減少1%；康復訓練每增加10～30 min，發病后3個月預后良好可能性增加13%，獨立行走50米比例增加66%，病死率下降22%，神經系統癥狀進展或復發減少11%[23]。卒中后早期給予言語治療及鏡像療法干預可能對卒中后失語及忽略有效[24-26]。卒中后2周內開始強制性運動訓練可以改善上肢功能，效果持續3個月，但3個月后在運動功能及電生理參數上與對照組無明顯差異[27]。

盡管AVERT Ⅲ試驗為卒中急性期康復治療提供了高級別循證醫學證據，但該項試驗納入對象的臨床特征與我國卒中患者存在諸多差異：AVERT Ⅲ試驗納入的亞裔患者僅占全部卒中患者的12%，平均發病年齡72歲（比我國患者平均年齡大10歲），心房顫動患者比例占22%（高于我國患者的12.5%）[22]。卒中后康復介入的最佳時間、最佳劑量及最佳治療技術尚未達成一致[28]。卒中康復的臨床研究中，單純強調康復介入時間可能是不足的，而康復的時間-量-效關系應是研究的重點。目前，尚不清楚人種、發病年齡和并發癥等是否影響卒中急性期康復方案和療效，因此，我國盡快開展卒中急性期康復隨機對照臨床試驗勢在必行。

2 機遇與挑戰

2.1 神經調控技術捷報頻傳 2018年Nature上發表了兩篇神經調控技術在康復應用中里程碑式的兩項新成果。脊髓損傷后植入脊髓電刺激裝置，并接受康復訓練，可以使患者下肢肌肉產生自主收縮，患者借助助行器，可以在跑步機上邁開雙腿[29]。對慢性脊髓損傷下肢癱瘓的患者植入定向硬膜外電刺激（epidural electrical stimulation，EES），治療后患者可以獨立行走（依靠局部支撐或步行器），并且在沒有EES的情況下恢復了腿部自主運動[30]。但該技術還需要更長時間及更大范圍的研究來明確康復訓練如何與電刺激相互作用以恢復患者所喪失的運動功能，并驗證這種方法是否可以成功用于損傷類型或損傷持續時間不同的患者（包括卒中患者），而且還要對風險進行分級。

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可改善卒中后患者失語癥、吞咽困難和注意力障礙，卒中后一周內接受rTMS可改善患者握力和上肢功能[31-32]。兩周rTMS結合康復訓練可提高后循環卒中患者睜眼狀態下Tetrax平衡指數和平衡功能評分，低頻rTMS通過抑制大腦皮質中央前回運動區的異常興奮，提高后循環卒中患者的平衡功能[33]。卒中后失語的fMRI研究發現，低頻rTMS可通過優化失語患者雙側大腦半球語言功能重組模式，改善其語言功能[34]。

神經調控技術在卒中康復領域的應用前景廣泛，但其發揮治療作用的內在機制還未完全闡明，刺激模式及適應證還有待進一步研究。

2.2 康復機器人技術任重道遠 系統研究顯示機器人康復可提高患者的獨立步行能力，操作式機器人的治療成本和效率最具優勢[35]。最新研究顯示，軟體外骨骼機器人（soft robotic exosuits）可與卒中患者的癱瘓肢體協同作用，使癱瘓側踝關節背屈的角度增加，并額外產生前進動力，降低肢體的不對稱性及行走耗能[36]。卒中后接受康復機器人輔助訓練可改善患者的日常生活活動、手臂功能和手臂肌肉力量[37]。還體現在患者主動活動和運動協調性改善方面[38]。國內自主研發的傅利葉M2上肢康復機器人聯合常規康復治療，可提高患者上肢的本體感覺、協調、運動功能及患者的生活質量[39]。我國研發的Fourier X1下肢外骨骼康復機器人，是集機電一體化、人體傳感網絡、步態更新等多領域技術于一體的輔助行走設備。通過力反饋技術，增加人、機器人和環境之間的交互性，使機器具有“觸覺”。

康復機器人和其他康復手段結合將是這幾年臨床研究的熱點。將人工智能、云計算、腦-機接口與機器人技術進行高度整合及融合，能促進康復機器人技術更加智能化和人性化。但仍需要通過臨床研究數據來驗證該技術的效果，并不斷更新迭代，最終支撐傳統康復醫學完成向現代康復醫學的升級轉型。

2.3 遠程數字化醫療和智能診療方興未艾 5G網絡具有低時延、大帶寬、切片和邊緣云的特點，通過智能感知、交互技術對遠程醫療提供了強大的技術支持。通過5G網絡結合云計算大數據，利用人工智能技術實現康復診療服務遠程化和智能化，提供連續性醫聯體持續服務。虛擬現實技術（virtual reality，VR）和增強現實（augmented reality，AR）技術可以讓患者在沉浸式體驗中完成康復訓練，通過互聯網實現遠程家庭康復。通過可穿戴設備對卒中患者的力量、耐力、運動范圍、姿勢控制、運動質量等進行評估，利用5G網絡的數據傳輸能力，采用人工智能技術相結合的智能檢測，對卒中患者康復進行診斷和治療干預。通過遠程數字化醫療和智能診療可以解決跨地域康復醫療資源不均衡、康復服務質量不一致等問題。

數字化醫療和智能診療是一個復雜的系統，基礎設備及技術支持的持續性，海量診療數據的收集、分析和共享，基層醫生是否具備承接遠程醫療的水平與能力，技術設備向家庭的延伸及政策性支持等，這些方面仍需繼續探索解決，未來仍有很長的路要走。