Pilot study文獻案例分享
——迷走神經刺激聯合康復治療缺血性卒中恢復期上肢運動功能障礙

張晨

2018年12月，Stroke雜志發表了一項關于卒中后運動障礙應用迷走神經刺激康復治療的隨機、國際多中心、雙盲、假治療對照的預試驗，題目是“Vagus nerve stimulation paired with upper limb rehabilitation after chronic stroke：ablinded randomized pilot study”。

1 研究介紹

1.1 研究背景 上肢運動障礙是卒中后最常見的癥狀之一，很多患者常優先考慮改善上肢功能。臨床試驗顯示增加上肢特定任務的訓練量療效并不可觀，亟待新的干預措施最大限度地提高患者卒中后運動功能恢復。在嚙齒類動物模型中，迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）與康復運動相結合，可促進運動皮層的任務特異性可塑性，并改善前肢功能。首次人類的隨機、對照、開放性臨床試驗表明，對于缺血性卒中恢復期（至少6個月）患者上肢運動障礙，VNS聯合康復治療是安全可行的。本研究旨在進一步評估VNS聯合康復治療缺血性卒中恢復期患者上肢運動障礙的安全性、可行性和潛在效果。

1.2 研究方法

1.2.1 研究對象 入組患者具有單側幕上缺血性卒中病史4個月～5年，年齡30～80歲，Fugl-Meyer運動功能評分上肢部分（Fugl-Meyer assessment of the upper extremity，FMAUE）在20～50分。

1.2.2 研究方案 患者術前均進行了評估。在VNS裝置植入大約1周后受試者隨機分為陽性刺激組（0.8 mA）和對照組（0.0 mA），并重復基線評估。門診康復治療為期6周，每周約3次（共計18次）。結局評估在門診治療結束后的第1、7、30和90天進行。經6周的門診康復治療后，所有患者開始每天按照治療師的建議進行家庭鍛煉。在家庭治療的前30 d，所有患者接受0 mA VNS。此后，換患者根據隨機分配組別接受VNS。在完成第90天評估后，對照組交叉接受新的6周的門診康復治療聯合VNS陽性刺激（0.8 mA），隨后在治療結束后的第1、7、30和90天進行結局評估。

1.2.3 主要結局 主要安全性結局是與設備植入或治療相關的嚴重不良事件數量。主要可行性指標是在研究的隨機治療期間（至少12次門診治療）完成最少門診治療次數的患者人數。療效結果包括FMA-UE、Wolf運動功能測試（時間和功能）及卒中運動功能相關測試。

1.3 研究結果 22例患者參與了此研究，其中，17例患者被植入VNS裝置并隨機分組（陽性刺激組8例，對照組9例）。

1.3.1 安全性結局 發生3例與植入手術相關的嚴重不良事件，包括1例植入傷口感染（經靜脈注射抗生素治療已緩解）、1例呼吸短促和吞咽困難（考慮可能為因為插管所致，已恢復）、1例因聲帶麻痹造成的聲音嘶啞。未發生與VNS相關的嚴重不良事件。

1.3.2 有效性結局 FMA-UE及Wolf運動功能測試的有效組間差異詳見表1和圖1，Wolf運動功能測試評分在門診康復治療結束后的第90天組間差異為0.33分（95%CI0.04～0.61），P=0.029。

圖1A、圖1C可見FMA-UE及Wolf運動功能測試在陽性刺激組的評分變化顯著大于對照組。對照組在交叉接受VNS后，臨床治療后第1天的FMA-UE評分較基線增加9.8分（P＜0.001）、第90天FMA-UE評分較基線增加9.7分（P=0.010）（圖1B），Wolf運動功能測試評分在第30天、第90天也顯著高于基線評分（P＜0.001，P=0.029）（圖1D）。

在VNS治療結束后的第90天，陽性刺激組的反應率（定義為FMA-UE評分變化≥6分）為88%，對照組為33%（P=0.03）（圖2A）。對照組交叉接受VNS治療結束后，在第1天和第90天的反應率分別為88%和57%（P＜0.05）（圖2B）。

1.4 研究結論 VNS聯合康復治療對改善缺血性卒中恢復期患者上肢運動功能障礙是安全可行的。這項研究證實了治療的合理性。

2 Q&A

Q1：什么是pilot study？

A1：Pilot study是檢驗研究設計性能與實施特點、研究方法、研究過程、納入標準及操作策略等的預試驗，可為后續的大型研究提供參考依據和方向。本研究旨在評估VNS聯合康復治療缺血性卒中恢復期患者上肢運動功能障礙的安全性、可行性及潛在效果，包括VNS電極裝置植入手術或刺激治療的安全性，參與者入組數量是否可行及探究兩組間運動功能的改善效果。

Q2：為什么要設計pilot study？

A2：①檢測研究過程：評估研究實施每一步的可行性，如評估入組率等；②檢測資源需要的文件：評估時間和經費情況，如寄出或填寫所有調查表的時間；③學習管理：包括人員和數據優化問題，如參與分中心的人員和數據管理；④產生科學數據：評估治療安全性，決定藥物劑量反應，評估治療效果及變異范圍等（為未來研究提供樣本量計算等統計參數依據）；⑤申請課題支持：在隨機對照試驗前往往需要1個或多個預試驗數據作為參考依據，有了良好的預試驗可以更容易獲得課題資金支撐[1]。

表1 結局測量變化（意向治療分析，n=17，陽性刺激組8例，對照組9例）

圖1 兩組患者FMA-UE及Wolf運動功能測試評分在治療前后的變化

圖2 經治療后的平均FMA-UE反應率

Q3：Pilot study中P值重要嗎？應該關注哪些結果？

A3：Pilot study為預試驗，樣本量通常不大，P值有統計學意義并不表明研究結果一定有意義，研究者更應關注可信區間，其反映了主要結果的可能范圍，為后續試驗設計提供了良好的參考指標。本研究結果中，Wolf功能測試評分在治療完成后的第90天差異為0.33分，盡管P值為0.029，有統計學意義，但95%CI（0.04～0.61）范圍接近為0，組間分值差異并不顯著，P值陽性有“幸運”成分在。故對于pilot study而言，研究者應關注可信區間范圍作為參考指標。

Q4：如何選擇pilot study的研究結局指標？

A4：Pilot study旨在為后續大型研究提供參考信息及方向，應根據研究目的來確定結局指標，主要包括研究的可行性及安全性，而不是關注有效性。本研究中主要涉及的結局指標包括安全性（與手術植入設備或治療相關的嚴重不良事件的數量）和可行性（在研究的隨機治療期間完成最少門診治療次數的參與者人數），并未設計主要和次要有效性終點，這是pilot study在結局指標選擇上的特點。

Q5：為什么進行交叉試驗（crossover）？

A5：交叉試驗是對兩組研究對象使用兩種不同的處理措施，然后將兩種處理措施互相交換，使兩組中每例研究對象均接受兩種處理，最后將結果進行對照比較的研究。即同一個體在不同階段接受不同的療法。本研究中，對照組在第二階段交叉至陽性刺激組，接受VNS，這樣可以充分利用樣本例數，擴大樣本例數效應，且保證兩組人群均有獲得同等治療干預的機會。