化療藥物誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的新機制
——白介素-17

化療藥物誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病理性疼痛 (CIPN) 是癌癥治療常見的不良反應(yīng)，比例高達80%。CIPN降低病人的生活質(zhì)量，導(dǎo)致化療延遲甚至終止，造成化療效應(yīng)的降低。白介素-17 (IL-17) 是目前已發(fā)現(xiàn)的30余種白細胞介素之一，按序號排在第17位。本文目的在于探討脊髓和背根神經(jīng)節(jié)（DRG)的IL-17如何調(diào)控CIPN。結(jié)果：①在正常小鼠，脊髓背角IL-17主要由星形膠質(zhì)細胞合成。外源性給予IL-17，增加IIo層Somatostatin陽性 (SOM+) -tdTomato神經(jīng)元的興奮性突觸后電流 (sEPSCs) 頻率，抑制IIo層SOM+神經(jīng)元的抑制性突觸后電流 (sIPSCs) 頻率和幅度。鞘內(nèi)給予IL-17或者在背角星形膠質(zhì)細胞中過表達IL-17 (AAV2/9-GFAP-IL-17-EGFP)，均可誘導(dǎo)機械痛敏。②在紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN小鼠，背角星形膠質(zhì)細胞合成和釋放IL-17增加，37%的IL-17受體 (IL-17R) 表達于SOM+神經(jīng)元。同時，CIPN小鼠的SOM+神經(jīng)元興奮性增加。該結(jié)果提示：紫杉醇促進背角星形膠質(zhì)細胞合成IL-17，IL-17作用于SOM+神經(jīng)元的IL-17R，提高神經(jīng)元的興奮性。③將AAV2/9-DIO-EGFP-IL-17R-shRNA鞘內(nèi)注射到SOM-cre:Ai14 mice，可以特異性敲除背角SOM+神經(jīng)元表達的IL-17R。給予IL-17R中和抗體 (IL-17R Ab) 或者特異性敲除SOM+神經(jīng)元表達的IL-17R，都可以降低紫杉醇引起的SOM+神經(jīng)元興奮性增加和sEPSCs頻率升高，并有效地緩解CIPN。④進一步研究發(fā)現(xiàn)，DRG感覺神經(jīng)元上也表達IL-17R。由衛(wèi)星膠質(zhì)細胞分泌的IL-17通過IL-17R增強初級感覺神經(jīng)元的興奮性，也參與CIPN的外周敏化機制。結(jié)論：IL-17介導(dǎo)CIPN的外周和中樞敏化機制，IL-17作為膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元相互作用的重要信號分子，可能成為治療CIPN的新靶點。