急性缺血性卒中的血壓謎團：頸內動脈重度狹窄患者急性期降壓是否安全、有獲益？

原文：APPLETON J P，WOODHOUSE L J，BELCHER A，et al.It is safe to use transdermal glyceryl trinitrate to lower blood pressure in patients with acute ischemic stroke with carotid stenosis[J].Stroke Vasc Neurol，2019，4（1）：28-35.

1 研究概要

缺血性卒中急性期血壓管理是一個多年來備受關注卻又充滿爭議的老話題，尤其對于合并大血管狹窄或閉塞的患者，急性期降低血壓可能影響腦血流灌注而導致梗死體積擴大和不良預后。Stroke & Vascular Neurology最近刊登了一氧化氮治療卒中療效試驗（Efficacy of Nitric Oxide in Stroke，ENOS）的亞組分析文章“It is safe to use transdermal glyceryl trinitrate to lower blood pressure in patients with acute ischaemic stroke with carotid stenosis”[1]。研究者將ENOS研究中合并頸內動脈狹窄的急性缺血性卒中患者按照單側狹窄程度分為＜30%，30%～50%，50%～70%，及≥70%狹窄組，分析急性期硝酸甘油（glyceryl trinitrate，GTN）經皮貼片是否能夠改善急性卒中患者預后，以及對于有降壓治療史的患者停止降壓治療是否會影響預后。

按照ENOS的研究方案，急性缺血性卒中發病48 h內有高收縮壓（140～220 mm Hg）患者被隨機分配至硝酸甘油貼片組（GTN組，5 mg×7 d）和無貼片組（非GTN組）。卒中發病前服用降壓藥物治療的患者被隨機分配為停止降壓治療組（7 d）或繼續降壓治療組[2]。

本亞組分析共納入ENOS試驗中2023例有頸部血管超聲或CTA、MRA等影像資料的患者，其中頸內動脈狹窄程度＜30% 1431例，30%～50% 224例，50%～70% 148例，≥70% 213例。研究主要發現包括：①頸內動脈狹窄程度與預后的關系：相比頸內動脈狹窄＜30%的患者，狹窄≥70%的患者90 d預后更差，且動脈狹窄程度越重與殘疾更重、生活質量更差及抑郁和認知評分較高相關；此外，狹窄≥70%的患者缺血性卒中復發率、臨床惡化率、神經功能惡化率均較高，且第7天時NIHSS評分較高。②GTN組與非GTN組的臨床療效比較：對頸內動脈狹窄≥70%的患者，GTN治療可顯著改善90 d預后，mRS評分分布分析顯示死亡率和致殘率降低（OR 0.56，95%CI 0.34～0.93，P=0.024），但對其他狹窄程度的患者無明顯影響。③頸內動脈狹窄和血壓變化與預后：頸內動脈狹窄50%～70%組，繼續降壓治療與90 d不良預后（殘疾程度、情緒及認知功能、生活質量均較差）相關。④雙側頸內動脈狹窄：僅有97例狹窄≥50%的雙側頸內動脈狹窄患者，GTN和繼續降壓治療均未對預后造成影響。

2 頸內動脈重度狹窄患者急性期降壓是否安全、有獲益？

急性缺血性卒中血壓與預后的關系撲朔迷離，已有的中國急性缺血性卒中降壓試驗（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）、斯堪的納維亞坎地沙坦治療急性卒中試驗（Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial，SCAST），新近發表的靜脈溶栓治療的急性卒中患者強化降壓研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）、急性卒中患者院前應用硝酸甘油貼片降壓干預試驗2（Rapid Intervention with Glyceryl trinitrate in Hypertensive stroke Trial 2，RIGHT-2）均未能證實急性期降壓能改善預后[3-6]。我們課題組最近的研究發現，急性大血管重度狹窄或閉塞患者，基線血壓高與良好的側支循環相關[7]。那么ENOS亞組分析結果是否與我們的研究結果相矛盾？并非如此。

ENOS研究于2001-2013年期間進行，彼時動脈內取栓治療尚未常規開展，10%的患者接受了靜脈溶栓治療，患者發病至GTN隨機分組的中位數時間為26 h，因此可以推測大部分頸內動脈狹窄≥70%的急性缺血性卒中患者在接受GTN貼片治療時并未獲得完全再灌注[2]。筆者在探討急性大血管重度狹窄或閉塞患者血壓與預后的相關性研究中發現，再灌注情況在其中扮演著重要角色：對于獲得再灌注的患者，基線血壓升高與梗死核心體積減小、預后改善相關；而對于未獲得再灌注的患者，基線血壓升高與梗死體積增大、預后不良相關[7]。因此，ENOS亞組分析與我們的研究結果并不矛盾。

EHCNANTED研究亞組分析顯示NIHSS評分越高，越不支持急性期降壓[5]。NIHSS評分高往往提示大血管重度狹窄或閉塞，對于此類患者，降壓治療可能會影響側支代償，因此在未能確定是否獲得再灌注的情況下積極降壓可能導致不良預后。實現？作者在討論中提到GTN具有血管擴張作用，在降低血壓的同時并不會減少腦血流，推測GTN可能通過增加軟腦膜側支而改善側支循環，但該機制仍需進一步研究證實。

本研究首次在大樣本臨床試驗的亞組分析中觀察了頸內動脈重度狹窄患者急性期降壓的安全性和有效性，除了文中提到的研究局限性外，遺憾的是本文未能提供頸動脈狹窄≥70%的患者GTN和非GTN組的基線資料對比（ENOS總體人群均衡不代表亞組研究人群均衡），無法排除因基線NIHSS評分、既往史等不均衡而造成的偏倚。

綜上，急性缺血性卒中亞型、降壓藥物、降壓時間點的選擇，都是影響預后的重要因素，而通過高級影像學了解急性缺血腦組織的病理生理，將有助于揭開急性缺血性卒中的血壓管理謎團。

3 GTN貼片降壓以外的保護作用

ENOS試驗中隨機后第1天兩組血壓差異為7/3.5 mm Hg，但第3天時兩組血壓已無明顯差異，那么GTN貼片對重度頸內動脈狹窄患者帶來的獲益是否是通過降壓以外的作用而