脂聯素與肥胖相關的女性腫瘤的關系研究進展

胡紅琳 黃有燁 王佑民 王長江

作者單位: 230022 合肥 安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科

癌癥是威脅人類健康的主要原因之一，也是導致病死率增加的主要原因。遺傳和環境因素均參與了癌癥的發生與發展。癌癥最重要的風險因素包括生活方式(吸煙、飲酒、飲食習慣、久坐、肥胖和過度的陽光暴露)、污染、病毒及細菌感染等。肥胖是體內脂肪過度增加的一種狀態，社會因素、代謝和內分泌異常是導致肥胖的因素之一。肥胖與各種慢性疾病，尤其是某些腫瘤的發生密切相關，流行病學的資料顯示，肥胖與乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、白血病相關，且肥胖患者病死率更高，預后不佳[1]。脂肪組織能分泌眾多具有生物活性的脂肪因子，如瘦素、脂聯素、抵抗素等。脂聯素在炎癥、動脈粥樣硬化、糖尿病的發生發展中的作用已經獲得一致認可[2]。能量代謝失衡所導致的肥胖會引起血清胰島素、胰島素樣生長因子1、瘦素、脂聯素、性激素和其他細胞因子濃度的改變。研究[3]表明2型糖尿病患者血脂聯素濃度減低，與體質指數、胰島素敏感指數相關，這在肥胖患者中更為明顯。脂聯素水平隨體重的下降而增加，故脂聯素被認為是與肥胖相關的腫瘤潛在標記物之一[4]。本文對脂聯素與肥胖相關的女性腫瘤的關系進行綜述。

1 脂聯素分子結構

脂聯素于1995年被Scherer發現，是脂肪組織分泌的一種細胞因子。脂聯素主要由白色脂肪組織分泌，脂聯素基因位于染色體3q27。人類脂聯素基因包含2個內含子和3個外顯子，編碼244個氨基酸蛋白多肽[5]。脂聯素單體包含氨基末端的信號肽區、非螺旋區、膠原結構域(特異性GLY-X-Y重復序列)和羧基端的球形結構域，球形結構域的結構與腫瘤壞死因子α類似，而該炎癥因子與癌癥的發生密切相關。血液中可以檢測到3種脂聯素的主要形式：高分子量脂聯素、中分子量脂聯素和低分子量脂聯素，高分子量脂聯素是脂聯素最活躍的形式[6]。

2 脂聯素受體

脂聯素的受體(adiponectin reporter,AdipoR)有脂聯素受體1(AdipoR1，分子量42.4 kDa, 375個氨基酸)、脂聯素受體2(AdipoR2，分子量35.4 kDa, 311個氨基酸)和T-鈣黏蛋白(T-cadherin)。AdipoR1在骨骼肌中表達豐富，AdipoR2主要在肝臟表達，T-鈣黏蛋白在內皮細胞和肌細胞表達。脂聯素通過和AdipoR1、AdipoR2、T-鈣黏蛋白結合，調節女性生殖進展。脂聯素和AdipoR1、AdipoR2結合，激活下游通路，包括活化單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine monophosphate protein kinases,AMPK)和神經酰胺酶，抑制PI-3激酶、Wnt/β-連鎖蛋白、還原型輔酶Ⅱ氧化、信號傳導與轉錄因子3、細胞外調節蛋白激酶1/2和核轉錄因子-ΚB[7]。AdipoR1主要通過AMPK途徑起作用，AdipoR2主要通過過氧化物酶激活增殖受體(PPARα)途徑起作用。AdipoR1、AdipoR2在正常組織和腫瘤組織均可以檢測到，但在乳腺癌及其臨近組織中AdipoR1表達顯著升高。低水平高分子量脂聯素的超重女性在妊娠早期較正常體質量的女性更易發展為妊娠期糖尿病，且發生惡性腫瘤的風險增加[8]。

3 脂聯素與肥胖相關的女性腫瘤的關系

肥胖和2型糖尿病患者體內脂聯素水平下降，顯示脂聯素和糖尿病的發生相關。Brakenhielm等[9]發現脂聯素通過減少血管形成而抑制腫瘤生長，提示脂聯素可能在肥胖及相關腫瘤的發生中起重要作用。

3.1 宮頸癌與脂聯素 女性相關腫瘤中，宮頸癌是第二大常見腫瘤，尤其在發展中國家多見。Ulmer等[10]研究證實肥胖會增加宮頸癌風險。美國的回顧性隊列研究[11]納入944 227例30～64歲女性，均進行過宮頸人乳頭狀瘤病毒篩查，根據體質指數分為3組(<25 kg/m2,25～30 kg/m2,>30 kg/m2)以統計5年宮頸癌累積發病率，結果顯示與正常體質量及超重女性相比，肥胖女性有著更高的發病風險(0.083%; 95% CI：0.072%～0.096% 及0.056%; 95% CI：0.048%～0.066% 在正常/超重女性;P< 0.001)，提示應鼓勵肥胖女性更早的去接受宮頸癌的篩查。

有研究[12]報道，脂聯素通過下調細胞循環的周期性蛋白D1和c-myc癌基因的表達而抑制宮頸癌細胞的增殖，通過誘導P21和P53的表達而激活腫瘤細胞的凋亡。

3.2 卵巢癌與脂聯素 卵巢癌是女性生殖道腫瘤中致死性最高的惡性腫瘤。臺灣的一項研究[13]納入了1991～1993年登記的11 258例女性，年齡30～65歲，隨訪到2011年，結果顯示肥胖(體質指數≥27 kg/m2)是卵巢癌發生的重要且獨立的危險因素(HR= 2.90, 95%CI：1.30～6.46)。日本的研究[14]納入了71例上皮性卵巢癌患者和80例對照組，結果顯示高脂聯素濃度可使卵巢癌風險降低(P=0.004)。Tiwari 等[15]研究顯示，與正常卵巢相比，卵巢癌組織的脂聯素、AdipoR1mRNA的濃度顯著降低。Jin等[16]的研究顯示，與對照組相比，卵巢癌組患者的瘦素、脂聯素水平顯著降低(P=0.001)，但在卵巢癌的不同組別之間沒有差異(P=0.078)。但是也有不同的研究結果，Aune等[17]研究卵巢癌、交界癌和卵巢良性腫瘤的女性血瘦素、脂聯素的水平，發現不同組別的瘦素和脂聯素水平沒有差異，這可能是因為3組間的體質指數類似。最近的研究顯示與正常卵巢組織相比，在上皮性卵巢癌癌組織中檢測到的AdipoR1表達相對較低，但差異無統計學意義(P>0.05)，上皮性卵巢癌患者的AdipoR1表達水平與患者和腫瘤分期呈負相關，但與病理類型、有無腹水、糖尿病、術前及術后體質指數或血小板計數無相關性(P>0.05)；此外，與陰性表達組相比，AdipoR1表達組的無進展生存期和總生存期明顯延長(P<0.001)，提示癌組織中的AdipoR1表達水平可以作為上皮性卵巢癌患者的獨立預后判斷指標，并與較長的無進展生存期和總生存期相關[18]。

脂聯素激活蛋白激酶A(proteinkinase A,PKA)，而后激活AMPK。研究顯示，在體外卵巢癌移植模型中，AMPK通過磷脂酶A2(phospholipase A2,LPA2)介導的細胞骨架重組調節細胞遷移、抑制腫瘤轉移[19]。因此，除脂聯素外，AMPK/PKA通路可能成為治療卵巢癌的靶向之一。脂聯素的轉錄受到過氧化酶增殖激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR -γ)蛋白的調節。與正常對照及卵巢良性腫瘤患者相比，卵巢癌患者PPAR-γ的水平顯著升高[20]。

3.3 子宮內膜癌與脂聯素 子宮內膜癌最常見的發病年齡是≥55歲的女性，尤其是未生育過的女性，很少發生于<45歲的女性。國內的病例對照研究[21]納入206例子宮內膜癌患者和310例對照，結果顯示與對照組相比，子宮內膜癌患者血脂聯素水平明顯降低 (P<0.05)。Zeng等[22]薈萃分析納入8個病例對照研究和4個巢式病例對照研究(1 257例子宮內膜癌患者和2 008例對照)顯示，血清脂聯素水平與子宮內膜癌的發生風險呈負相關(OR=0.50, 95% CI:0.39～0.60;P<0.001)。加拿大的病例對照研究[23]納入了541個子宮內膜癌患者和年齡匹配的961個對照，結果顯示增高的脂聯素水平降低了子宮內膜癌的風險45% (95% CI: 0.37～0.80)。

Moon等[24]發現,在正常組織中，不同種類AdipoR的表達無差異，而在子宮內膜癌組織，AdipoR1的表達高于AdipoR2，脂聯素通過AdipoR抑制癌細胞的增殖，增加了細胞連接分子肝激酶B1的表達，通過肝激酶B1介導了AMPK/S6途徑的激活，從而調節子宮內膜癌細胞增殖、克隆、黏附和侵襲。Zhang等[25]研究顯示，子宮內膜癌患者血脂聯素水平低于對照組，補充脂聯素可以增加p-AMPK的水平，這種關系呈時間和劑量依賴；補充脂聯素可降低ERK和Akt磷酸化水平，降低細胞周期蛋白CyclinD 1和Bcl-2 mRNA和蛋白表達；AdipoR 1 AdipoR 2參與脂聯素誘導的生長抑制和細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)活化抑制，故推測AdipoR 1在細胞凋亡和Akt活化抑制方面的作用大于AdipoR 2。這些結果均提示需做進一步的研究以了解脂聯素及受體在子宮內膜癌中的預測作用和治療作用。

3.4 乳腺癌與脂聯素 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。肥胖和乳腺癌關系密切。在肥胖女性中，由于脂肪組織的芳香化致雌激素水平增加；包括TNF-α、IL-6、前列腺素E2在內的炎性細胞因子、胰島素抵抗和胰島素樣生長因子通路的過度激活；脂肪因子和氧化應激等異常調節，這些均和癌癥的發生密切相關。這些異常干擾了細胞內促分裂原活化的蛋白激酶和PI-3磷酸鹽/mTOR途徑，而該途徑主要調節細胞周期、凋亡、蛋白合成[26]。

美國研究[27]表明，一些出生時即有脂聯素基因變異的女性，乳腺癌的發病風險增加。Ye等[28]meta分析納入885例乳腺癌和1 803例對照，結果顯示血漿脂聯素的濃度在乳腺癌組顯著降低(95% CI:0.618～0.161,P=0.001)，但在絕經前女性中無差別，提示低脂聯素水平與絕經后乳腺癌風險增加有關。

脂聯素是乳腺癌發生的負性調節因素，是乳腺癌細胞增殖的潛在抑制劑，Nakayama等[29]發現予脂聯素治療后可抑制乳腺癌細胞MDA-231和T47D株增殖，將其阻斷在G0/G1期，減少進入S期的細胞數。關于脂聯素刺激對乳腺癌細胞引發的凋亡反應也有不同意見。在3種激素受體陽性和3種激素受體陰性的乳腺癌細胞株中，脂聯素誘導的凋亡呈時間依賴和劑量依賴性[30]。當T47D細胞暴露于脂聯素中時，通過激活ERK1/2磷酸化，細胞的活力和增殖能力下降了[31]。

國外研究[32]提示，脂聯素通過調節肝激酶B1、AMPK、氨基末端激酶、P70S6激酶、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白串聯而抑制乳腺癌細胞的轉移特性，從而為研究脂聯素的類似物提供了前景。Jeong等[33]觀察到脂聯素及受體在乳腺癌侵襲中的作用，脂聯素在侵襲性乳腺癌上的表達高于原位腺癌。提示脂聯素在腫瘤的侵襲和進展方面起重要作用。Gunter等[34]在女性健康調查研究中采用病例對照研究的方法，發現在未進行激素替代治療的絕經后女性中，C反應蛋白和乳腺癌的發生風險呈正相關，其他的脂肪因子，如脂聯素、PAI-1、IL-6、瘦素等在統計上與乳腺癌風險沒有顯著性相關。

最近，Wintrob等[35]收集了2003年1月1日至2009年12月31日的2 194例乳腺癌患者資料，根據有無糖尿病分為2型糖尿病組(97例)和對照組(194例)，在糖尿病組發現使用胰島素組C肽水平降低，而IL-6、TNF-α和C反應蛋白水平升高，升高的C反應蛋白和TNF-α與乳腺癌預后不佳相關，但是脂聯素水平在對照組中更低(P<0.001)，可能與胰島素改善了脂聯素的產生有關。

4 展望

就全球女性而言，肥胖相關的惡性腫瘤發生率逐年增加，尤其是經濟發達國家，已成為一個全球性的健康問題。因此，需要進一步了解肥胖和癌癥之間的聯系及可能機制。脂聯素被認為能減少女性尤其是肥胖女性癌癥的發生。脂聯素能激活主要的信號標記通路，抑制腫瘤細胞增殖，誘導凋亡。脂聯素做為治療的切入口已列入研究議程。提高脂聯素濃度，增加脂聯素受體表達，或是研制脂聯素受體興奮劑及重組人脂聯素，都是未來治療與肥胖相關的女性惡性腫瘤的方向。