質子泵抑制劑致肝損害3例并文獻復習

薛曉拉，夏玉朝，王延濤，周淑娟

(鄭州市第六人民醫院藥劑科，河南 鄭州 450015)

質子泵抑制劑(PPIs)可有效抑制H+/K+-ATP酶，減少胃酸的分泌，臨床主要用于酸相關性疾病的治療。國內目前用于臨床的PPIs有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑，其療效肯定，臨床應用廣泛。但PPIs引起的肝損害偶有發生，影響其臨床應用。

1 病例報告

女，58歲，行胃鏡下胃間質瘤切除術后口服雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，每天1次。服藥約1個月后出現乏力、納差、尿黃，生化示總膽紅素(TBil) 89.1 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 1 606 IU·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 956 IU·L-1，自訴既往體健，否過敏史，個人史及家族史無特殊。入院后輔助檢查：甲乙丙丁戊肝抗體及自身免疫抗體均陰性，除外急性病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，考慮藥物性肝損害；停用可疑藥物雷貝拉唑鈉腸溶片，靜脈給予注射用還原型谷胱甘肽2.7 g，復方甘草酸苷注射液200 mg，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg，每天1次，口服熊去氧膽酸軟膠囊200 mg，每天3次，保肝治療32 d后，生化：TBil 26.0 μmol·L-1，ALT 58 IU·L-1，AST 38 IU·L-1，患者肝功好轉出院。出院后繼續口服甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg，每天3次，谷胱甘肽片0.3 g，每天3次，熊去氧膽酸軟膠囊200 mg，每天3次。2個月后因“胃炎”口服埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，每天1次，約半月后，再次出現胃內不適，乏力納差，惡心厭油，生化：TBil 15.1 umol·L-1，ALT 845 IU·L-1，AST 532 IU·L-1，排除病毒性及自身免疫性肝病，仍考慮藥物性肝損害；停用埃索美拉唑，給予保肝降酶治療30 d后，患者不適癥狀消失，肝功能指標恢復正常。

男，49歲，因胃潰瘍給予奧美拉唑注射液40 mg，每天1次，使用3 d后改為口服奧美拉唑鎂腸溶片40 mg，每天1次，約10 d后出現皮膚、鞏膜黃染，生化示TBil 142.3 μmol·L-1，ALT 1 045 IU·L-1，AST 896 IU·L-1，相關檢查除外急性病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，既往無肝炎病史，否認食物、藥物過敏史，詳細詢問患者用藥史，結合文獻考慮奧美拉唑引起的藥物性肝損害；停用奧美拉唑鎂腸溶片，靜脈給予注射用谷胱甘肽2.7 g，每天1次，異甘草酸鎂注射液100 mg，每天1次，保肝治療，患者黃染逐漸減輕，15 d后復查生化：TBil 38.3 μmol·L-1，ALT 147 IU·L-1，AST 98 IU·L-1，好轉出院。

女，46歲，因“乏力、食欲減退”等入院，查肝功能：TBil 142.3 μmol·L-1，ALT 578 IU·L-1，AST 423 IU·L-1，給予保肝治療，輔助檢查：甲乙丙丁戊肝抗體及自身免疫抗體均陰性；詳細詢問其現病史，自訴因十二指腸球部潰瘍口服奧美拉唑腸溶膠囊40 mg每天1次，晨起服用，膠體果膠鉍膠囊每次2粒，每天3次，餐前半小時服用，約15 d，期間未服用其他藥物；既往無食物、藥物過敏史，疑為奧美拉唑引起的藥物性肝損害，給予停用奧美拉唑，繼續保肝治療，患者不適癥狀逐漸好轉，10 d后復查肝功能好轉：ALT 65 IU·L-1，AST 47 IU·L-1。

2 討論

通過檢索中國期刊數據庫及Pubmed 1990年至2016年6月有關PPIs引起肝損害的報道，共21例[1-11]，結合該3例報道，共計24例。其中奧美拉唑相關肝損害的報道(11例)稍多于其他PPIs，這可能與其上市時間早，臨床應用較多有關。發生肝損害最多的年齡段為41～60歲，這主要是消化性潰瘍一般好發于此年齡段[12]。其發病率也存在明顯的性別差異，男女比例約為4∶1，而肝損害的發生率男女比例為3∶4(男性9例，女性15例)，提示女性可能是PPIs致肝損害的高危人群，這可能與PPIs主要經肝藥酶P450代謝有關，因P450酶的代謝女性快于男性[13]。此外，有研究人員將肝細胞混懸液與不同的肝損害藥物混合后進行相關檢測，發現其線粒體損傷、細胞核濃縮及細胞膜的通透性均差異有統計學意義，而女性更為敏感，進一步說明不同性別對藥物肝損害反應有差異[14]。

發生肝損害的給藥途徑以口服給藥(20例)為主，這主要與PPIs口服品種較多，服用方便有一定的關系。同一種PPI引起肝損害的報道中，給藥劑量不一，差異較大，提示PPIs引起的肝損害并不完全是劑量依賴性[10]。肝損害的發生多在用藥后1周內及4周后，說明在用藥后應及時監測肝功能，同時加強對長期用藥患者肝功能的監測。

根據受損肝細胞類型的分類[15]，肝損害可分為肝細胞損傷型(ALT≥3×ULN，且R≥5，R=(ALT實測值/ULN)/(AKP實測值/ULN))、膽汁淤積型(ALP≥2×ULN，且R≤2)、混合型(ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

24例報道中，2例無明顯臨床癥狀，體檢發現肝功能異常。22例有癥狀者中乏力、惡心為主要癥狀12例，皮膚、鞏膜黃染為主要癥狀7例， 2例上腹部不適為主，1例初發癥狀為皮疹、瘙癢。出現肝損害后均停用PPIs，11例未進行特殊處理，1例給予西替利嗪，12例給予保肝藥物對癥治療，其中1例雷貝拉唑介導的免疫性肝損害在保肝治療的基礎上給予激素及硫唑嘌呤抑制免疫反應[11]。經過治療，患者的癥狀減輕，肝功能逐漸好轉。一般恢復時間為6d至2個月，最長停藥6個月后肝功能完全好轉。3例患者肝功能恢復后再次服用PPIs后再次發生肝損害，余21例停用PPIs后未再使用。有報道，停藥后肝細胞損傷型恢復時間約(3.1±3.1)周[17]，膽汁淤積型約3個月至3年[18]。PPIs致肝損害以肝細胞損傷型為主[19]，其恢復時間相對較短，且一般預后良好。

PPIs致肝損害的確切機制尚不明確。由于大多數PPIs主要經肝藥酶P450代謝，而該酶常與藥物性肝損害有關，故有觀點認為PPIs引起肝損害的機制可能是由P450酶的基因多態性引起的[20]，女性易發生肝損害也有力支持這一觀點。但雷貝拉唑、泮托拉唑的代謝并不完全依賴于P450酶，提示還有其他可能的機制存在，另一觀點認為這與患者的個體特異質有關[9]。PPIs致肝損害的確切機制還有待進一步研究。

3 結論

PPIs臨床應用廣泛，安全性較好，臨床常見的不良反應有腹痛、腹脹、惡心等胃腸道不適，偶可發生肝損害，雖較為少見，但肝損害的出現常會導致患者乏力不適，停用PPIs，必要時還需對癥處理。PPIs引起的肝損害效應及其機制尚不明確，需要進一步研究。故臨床醫師在使用PPIs的過程中，應密切監測患者肝功能，對用藥1周內及超過4周、女性患者尤應注意。一旦患者出現乏力、納差、黃染等臨床癥狀或生化轉氨酶、膽紅素等升高，應及時評估其與藥物之間的相關性，分析肝損害的類型，并給予合理的處理措施，減少藥物對患者肝臟的進一步損害，以確保用藥安全合理有效。