血管因素與血管性認知功能損傷及癡呆

譚子虎，陳延，謝文婷，邱靜，楊瓊

(湖北省中醫院老年病科,湖北 武漢 430061)

腦血管病和認知功能損傷是老年人常見疾病,給老年人及照料者帶來巨大壓力[1]。為更好定義血管因素所帶來的認知功能損傷或者癡呆,目前學者認同血管性認知功能損傷(vascular cognitive impairment,VCI)的概念。近期,美國心臟協會(AHA)和美國中風協會(ASA)的科學聲明也強調血管因素導致認知功能損傷和癡呆(vascular contributions to cognitive impairment and dementia,VCID)的重要性,對血管性認知功能損傷的定義更進一步,提出“VCID”的概念包括血管性癡呆(vascular dementia,VD)、血管性認知功能損傷(vascular cognitive impairment,VCI)以及與血管因素導致的癡呆(vascular contributions to dementia)[2]。本文將重點綜述與認知功能損傷和癡呆相關的血管因素研究進展。

1 認知功能損傷相關血管機制

1.1血管損傷老年患者多見混合性癡呆,并隨年齡增長越發多見[3-4],超半數AD患者同時患有AD和血管疾病,教育水平較高可以減低中風后癡呆的發生[5-6]。研究發現,AD樣病理物質的產生以及血管病變的毒性作用有可能增加癡呆的發生[7]。

在AD研究中觀察到腦血流量的減小先于Aβ堆積出現,因此,有學者提出腦血流量減少直接導致認知功能損傷,脈管系統與AD病理通過多種途徑相互影響,并可能與多因素導致的神經元死亡相關[8]。也有研究指出,脈管系統的改變損傷Aβ的清除過程加速AD進展[8]。除此之外,Ⅱ型糖尿病和胰島素抵抗等代謝疾病,也與增加血管疾病風險、AD病理改變、認知功能損傷和癡呆發生相關[9-10]。

小血管病的相關基因的研究支持血管因素對認知損害和癡呆的重要作用[10]。一項涉及7500例AD患者的meta分析中發現了21個散發型AD的風險基因位點[11],研究者發現內皮素1非翻譯區基因多態性與減低缺血性中風后癡呆發生相關[12],血液叢蛋白(clusterin)、血同型半胱氨酸,同時參與預測癡呆、中風等疾病的發生[13]。

1.2免疫系統的激活人體免疫系統是AD及血管疾病之間的重要紐帶,在患腦血管疾病的AD中存在免疫系統的激活,包括淋巴細胞的激活[14]。在解剖研究中發現,老年斑和神經纖維纏結周圍的慢性炎癥表現為大量活化的小膠質細胞和浸潤的單核細胞,Doyle,Buckwalter[15]報道指出,只有同時存在炎癥反應時,老年斑和神經纖維纏結才會導致神經退行性改變。然而,免疫系統的參與是否是對損傷和病理改變的自然反應仍是未知。研究表明,神經小膠質細胞、單核細胞等免疫細胞,可能能夠通過血管相關機制驅動AD病理進展[16]。在AD相關認知功能損傷的腦組織解剖中發現,免疫浸潤和VCID的密切聯系可能與血腦屏障(the blood brain barrier,BBB)的破壞相關,但對其治病機制和發病時機仍待進一步研究。

1.3脂質代謝大腦是人體含有脂質最多的器官,已經成為脂質代謝過程中的特殊組成部分,脂質和脂蛋白的代謝可能對我們了解VCID起重要作用。脂質代謝長期影響著AD,載脂蛋白E(APOE)即是散發型AD的危險基因,又是大腦主要的脂質載體。ApoE4是APOE的等位基因,對中樞神經系統有多種神經病理影響,包括腦血管完整性損傷和BBB破壞[17]。APOE4敲除的轉基因小鼠模型周皮細胞中,促炎性親環素A(CypA)-基質金屬蛋白酶9(MMP-9)信號通路的激活,通過內皮緊密連接和基膜蛋白退化損傷BBB[18]。與此一致的研究發現,與非APOE4攜帶者相比,認知功能正常的APOE4攜帶者表現出年齡相關的BBB損傷,并伴有CSF及血漿中CypA和MMP-9水平增加[19]。無論何種機制導致BBB損傷,最終將腦實質暴露給一些潛在的神經毒性血液蛋白,包括凝血酶、纖維蛋白、血纖維蛋白溶酶、血紅蛋白等。ApoA-I和HDL保護大血管的內皮功能[20], HDL修復內皮損傷,影響免疫系統活性[21],并具有抗炎和抗氧化作用[21-22]。因此,ApoA-I和HDL在神經血管生理所起的作用非常重要。

1.4血流循環軟腦膜的側支循環可以減少腦血管阻塞導致的損傷,遺傳和環境因素都會影響腦軟膜側支循環的發育及對血流灌注的影響,以至于在阻塞性腦血管病發生時明顯增加大腦損傷的嚴重程度。老齡化引起側支循環的減少,伴隨NO合成酶信號的失調,并增加側枝血管迂曲和阻力,增加腦缺血損傷的嚴重性,而遺傳基因的變異限制或者影響側支循環代償缺血的能力[23]。對腦血流循環研究的興起,將有助于發現藥物通過淋巴系統清除薄壁組織的垃圾到CSF的新靶點。Xie等[24]發現淋巴系統在睡眠期間清除Aβ,與發現AD、CVID與睡眠障礙有關的研究一致[25]。在AD轉基因模型中發現[26],BBB存在從神經組織轉運Aβ到血液循環功能的嚴重受損。當白細胞由于炎癥粘附到內皮管腔,引起小部分大腦微血管出現明顯的血流下降[27]。

VCID領域的研究需要模擬血管損傷的危險因素,目前常見的研究血管病導致癡呆的模型包括：大腦中動脈阻塞的中風模型(MCAO),雙側頸總動脈狹窄(BCAS)的慢性腦灌注不足模型；另外,在轉基因模型中,APP基因突變轉基因小鼠表現出腦實質Aβ病理表現,以及CAA和CAA相關腦血管損傷,APP突變的CAA荷蘭老年鼠模型表現出大量的Aβ血管沉積,但少見腦實質的Aβ斑塊[28]。Rosenberg等發現通過低蛋白和高鹽的日本寬松飲食喂養大鼠造模,這些模型出現自發性高血壓/中風,伴有單側頸動脈阻塞和白質損傷發展超過數周至數月[29]。另外,B6、B12和葉酸與癡呆發生密切相關[30],野生型小鼠喂食缺乏B6、B12和葉酸的飲食后,誘導出現高同型半胱氨酸血癥,作為心血管疾病、中風、T2DM、VD和AD的潛在危險因素[31]。由于腦血管的主要危險因素之一是高血壓[32],高血壓動物模型具有非常重要的價值,特別是一些具有白質疾病表現的模型[33]。

1.5遺傳和環境因素癡呆作為一種多樣化的神經退行性疾病,與基因和環境因素密切相關。在一項對VD患者的病例對照研究中發現,BBB緊密連接蛋白claudin-1 的兩個單核苷酸多態性rs17501010 和rs893051與VD發病相關[34]。另外,在200例癡呆患者的研究中發現,血管相關基因APOE4等位基因增加4.32倍癡呆發生率,ACE I 和PON1-L55M T等位基因也可增加2倍的癡呆發生率[35]。對苯二胺類藥物的使用,任何年齡的抑郁癥,各種類型癡呆患者的社會接觸頻率,以及2型糖尿病等對血管性癡呆和阿爾茨海默癥等都有影響[36]。

2 VCID的標志物

標志物能夠提前預測疾病的發生以及顯示小血管疾病相關腦損傷的程度或者進展情況,這樣的標志物將能在很大程度促進對VCID干預措施的研究,將對AD和血管相關的混合性癡呆產生重大影響。磁共振彌散加權(DWI-MRI)成像鑒別急性或者亞急性的小梗死[37],功能磁共振(fMRI)評估CAA相關血管活性[38]；另外,CAA特異性淀粉樣蛋白PET成像示蹤劑或許有助于CAA在癥狀明顯之前提前診斷,在癥狀出現時定量CAA的程度,監控CCA隨時間的進展情況,或者對CAA治療的反應。這些研究或許有助于對VCID疾病進展機理的發現。另外,其他領域標志物的研究也有助于VCID標志物的發現,像腔梗、微小血管出血、鐵質沉著、腦白質病、微觀結構的改變、BBB損傷[39],內皮激活,以及多方面的免疫炎癥功能失調等。對這些生理基礎的理解,將對VCID標準物的發現起到重要作用。

3 討論和展望

腦血管疾病特別是小血管疾病隨著年齡增大越來越普遍,并且通常與AD相關。AD與血管相關癡呆存在廣泛的共存疾病譜,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、體育活動不足、抑郁、抽煙等。對本研究的發展,需要注重對血管疾病導致AD或者癡呆的細胞或者分子機制的理解,以及對導致認知功能損傷或者神經損傷的重要血管進展無創性標志物的發掘。這就需要研究新的技術來成像或者依賴體液來診斷或者治療,包括外周的非編碼RNA、外泌體等的研究,以及與人代謝類似的動物模型的研究。