熱熔擠出技術制備藥物共晶的研究進展

包玉勝，郭彥飛，馬 沖，陶 莉，袁曉莉

(南京海融醫藥科技股份有限公司，江蘇南京 211100)

制藥科學家目前正面臨著一個難題:藥物分子的數量越來越少，性質也不理想如溶解性差，以及缺乏可接受的物理和化學穩定性。因此，科學家在制藥方面做出了重大的努力，一直專注于發現改善這些性能的可替換的固體形式和/或配方。作為這些努力的一部分，共晶已被證實是可行的可選的固體形式，在某些情況下，這可以提高開發候選物的成藥性［1－2］。

分形維數越接近于3，孔隙結構的復雜程度越高，孔隙連通性越差，非均質性越強。樣品YT-1-2與樣品YT-2-1及樣品 YT-8-2取自義棠礦內F7斷層東北側，樣品YT-7-1，樣品YT-8-1取自義棠礦內F7斷層西南側，可以發現取自東北側的灰巖樣品分形維數值要比西南側樣品更接近于3，因而可以推斷義棠礦F7斷層東北側灰巖孔隙復雜程度更高。這是由于F7斷層為一導水斷層，太原組之下的奧陶系灰巖中含有大量的地下水通過F7斷層導入，地下水對西南側灰巖產生溶蝕作用。

藥物共晶是藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)與共晶試劑(cocrystal former，CCF)通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型。這種共晶可以改變API的物理化學性質，包括溶出速率，固有溶解度，熔點，吸濕性，可壓縮性，堆積密度和脆性等［3－4］。目前成功銷售的共晶藥物有伊格列凈脯氨酸片(Suglat，安斯泰來，日本)和沙庫巴曲纈沙坦鈉片(ENTRESTO，諾華，美國)［2］。ENTRESTO在中國也獲得批準上市，其組合物專利在國內已被無效，但是共晶專利在國內還是有效的。國內有企業為了規避該共晶專利，做成了沙庫巴曲和Exp3174(阿利沙坦活性分子)的共晶。

藥物共晶的制備方法依據制備時各個組分的形態分為兩類:溶液合成法和固體合成法［5］。溶液合成法包括漿料轉化、溶劑蒸發、冷卻結晶和沉淀法等。固體合成法是基于機械化學，利用室溫或低溫研磨，聚合物輔助研磨和高剪切造粒，包括升華法、熔融法和研磨法等。溶液合成法是最主要的技術，但是作為溶液結晶的一部分，從最終產品中干燥溶劑是必需的，使用溶劑也容易形成溶劑合物。而采取熱熔擠出(Hot Melt Extrusion，HME)技術的固體合成法則不需要使用溶劑，且易于放大。

HME是塑料和聚合物工業中應用最廣泛的加工技術。它是1930年在塑料工業中引入的，它在制藥工業中的應用開始于上世紀70年代。HME廣泛應用于各種藥物制劑過程，包括顆粒、微丸、緩釋片的制備，經皮和經黏膜的藥物傳遞系統的制備，無定形固體分散體和植入劑的制備等等。然而，它用于機械化學共晶體合成，直到最近幾年才受到關注。HME是一個在高溫下獲得恒定的螺桿速度，將物料從模具擠出以獲得均勻的顆?；驐l狀物的連續過程。HME提供的高效混合和緊密的物料剪切可以改善API和CCF之間的表面接觸和促進共晶的形成，且不使用溶劑［2］。

本文從藥物共晶的種類、制備的工藝、過程分析及技術優勢這幾個方面綜述了熱熔擠出技術制備藥物共晶的研究進展。

1 熱熔擠出技術制備的藥物共晶

一般來說，共晶中的藥物活性成分是結構剛性較強和對稱性較高以及相對分子質量較低且含有質子的良給體或受體的化合物分子，而共晶試劑多是藥用輔料、維生素、氨基酸及食品添加劑等，當共晶試劑的分子結構和極性與藥物活性成分相似時，則比較容易形成共晶。目前，研究較多的共晶有酰胺類藥物共晶、羧酸類藥物共晶、醇酚類藥物共晶、雜環類藥物的共晶等［6］。而采取熱熔擠出技術制備的共晶報道有近10種，見表1。

鐵絲人想要的黃金島，是不會出現了。先不論拿黃金造島的可行性，單說所需要的黃金……即便集齊了地球上所有被開采出來的黃金，大概也只能填滿一個大點的游泳池……

表1 熱熔擠出技術制備的藥物共晶

熱熔擠出工藝中的喂料速度和螺桿轉速決定了反應物在機筒中的填充水平，而填充水平又決定了反應物在機筒中的滯留時間(反應時間)［18］。因此喂料速度和螺桿轉速也是影響共晶生成的主要因素。喂料速度和螺桿轉速往往又是相互關聯的一組參數，喂料速度加快，螺桿速度不夠，則會來不及輸送反應物，反應物會在喂料口處發生堆積;反之螺桿轉速加快，喂料速度偏低，則反應物在機筒中填充度小，會長時間滯留在機筒中，不僅影響共晶的收率，也容易破壞反應物的穩定性。因此選擇合適的喂料速度和螺桿轉速有助于共晶的連續生成。

圖1 布洛芬－煙酰胺共晶

圖2 卡馬西平－糖精共晶

圖3 卡馬西平－肉桂酸共晶

2 制備藥物共晶的熱熔擠出工藝

熱熔擠出工藝制備共晶藥物，除了上述一般性的生產工藝之外，還有研究者提出了基質輔助共結晶是生產高質量共晶體的有效方法。Kevin等人同時將API和CCF摻入具有配方含義的功能基質材料中，能夠得到高質量的藥物共晶。通過三種組分的熔融擠出制備的CBZ－NCT/Soluplus MAC產物，DSC，FTIR和PXRD定性和定量分析顯示共晶比例等同于CBZNCT標準共晶和Soluplus的物理混合物。盡管CBZ－NCT共晶在與水接觸形成游離的CBZ二水合物的傾向很高，但將共晶嵌入20%(w/w)的Soluplus中大大提高了其體外溶出的速率和程度。該方法制備藥物共晶是無溶劑的，可擴展的，并且適合于連續生產，在基于共晶的藥物產品的商業生產中具有很大的應用潛力［11］。

Medina等人在咖啡因－草酸共晶和AMG517－山梨酸共晶制備中發現，如果螺桿只有輸送螺紋塊而沒有混合的螺紋塊，則不能生成共晶，而含有混合螺紋塊可以產生高度混合力，充而得以生成共晶［14］。Dhumal等人在布洛芬－煙酰胺共晶制備中使用了三種螺桿設計(confA、confB和confC，如圖4)，無論在什么樣的擠出溫度和螺桿轉速下生成的共晶形成的程度都是confC表現出明顯的優勢，因為confC螺紋塊設計混合強度更高［7］。

2.1 螺桿設計

熱熔擠出制備藥物共晶的文獻中多采用賽默飛的儀器［7－8，11－14，16］，以雙螺桿型擠出機居多，Moradiya 等人在制備卡馬西平－反式肉桂酸共晶中報道雙螺桿(Twin scrw extrusion，TSE)的設計比單螺桿(Single scrw extrusion，SSE)的設計制備的共晶中卡馬西平的溶出速率更快［13］。螺桿的長徑比又以40∶1居多，每根螺桿的構造由不同幾何結構的螺紋塊組合而成，螺紋塊的幾何結構不同可以發揮輸送、混合、嚙合、剪切等不同作用。通過設計螺紋塊的組合可以對藥物活性成分和共晶試劑產生不同的作用力。

圖4 三種螺桿結構設計

以上問題，究其原因，主要在于： 第一，學科人才儲備不足。受學科地位和資源配置的影響，我們這個學科體量小，人才培養未能形成相對完善的體系、類型和層級。尤其是，高端人才匱乏，學科人才流失嚴重，既影響人才培養的規模數量，又無法保障質量。而且環環相扣，惡性循環。

2.2 喂料速度和螺桿轉速

共晶本質上是一種超分子自組裝系統，是熱力學、動力學、分子識別的平衡結果。在分子自組裝過程中，分子間的相互作用以及空間效應影響超分子網絡的形成，而超分子網絡又直接影響了晶體的構成。在共晶體系內，不同分子間的相互作用主要有氫鍵、π－π堆積作用、范德華力和鹵鍵等。氫鍵是共晶形成中最重要的作用力。目前發現的藥物共晶大多是在氫鍵的作用下形成的［17］，例如布洛芬－煙酰胺共晶、卡馬西平－糖精共晶、卡馬西平－肉桂酸共晶的共晶形成過程，見圖1～3。

綜上所述，PES聯合Kegal法盆底肌肉訓練對產后PFD癥狀改善、盆底肌力恢復及生活質量提高均有益，值得臨床推廣。

例2 (武漢中考)如圖4,點P是直線l：y=-2x-2上的點，過P的另一條直線l′交拋物線y=x2于A、B兩點，設直線l交y軸于點C，若△AOB的外心在AB上，且∠BPC=∠OCP，求點P的坐標.

2.3 擠出溫度

擠出溫度，也是熱熔擠出工藝的主要參數，擠出溫度的設定更多的是一種溫度的控制，而不僅是通過加熱來提供需要的熱能。擠出溫度決定了反應物在機筒中的受熱溫度，有加熱和冷卻雙重作用。溫度過低，不能打破反應物的能壘而不能產生共晶;溫度過高，容易引起反應物的炭化，有時反而升高擠出時的扭矩。

FDA現在鼓勵制藥行業的過程創新，通過采用質量設計(QbD)和過程分析技術(PAT)來更好地理解工藝過程。因此，制藥業正在與設備制造商、分析科學專家和工藝工程師合作，通過流程分析功能實現現有流程和新流程。過程分析儀器是PAT框架的重要組成部分。不同的PAT分析儀在晶化領域有應用，例如用紫外可見、近紅外和拉曼光譜技術監測聚合物熔體中API含量［8］。熱熔擠出工藝制備共晶藥物包含大量的工藝變量的挑戰，例如上面提到的擠出機螺桿幾何形狀、進料速率和螺桿轉速，擠出溫度等，所有這些都會顯著影響擠出過程中遇到的產品質量和條件。因此，必須仔細選擇過程分析模式，以便了解這些變量對產品質量的影響，特別是在轉化為共晶的程度方面。

Medina等人選擇賽默飛的LAB16雙螺桿擠出機，在75℃，喂料速度5%，螺桿轉速100r/min時制備得到了咖啡因－草酸共晶，在115℃，喂料速度5%，螺桿轉速25r/min時制備得到了AMG517－山梨酸共晶［14］。Dhumal等人在布洛芬－煙酰胺共晶體系制備時，在相同的螺桿設計和擠出溫度的前提下，同樣是0.2kg/h的喂料速度，分別采取20、30、40r/min的螺桿轉速，低轉速則表現出更多的共晶生成程度［7］。

圖5 Kulkarni等人擠出溫度/螺桿轉速影響共晶形成程度的研究

熱熔擠出工藝制備藥物共晶，是采用機械化學技術，將固體或者半固體反應物喂入熱熔擠出機中，使用并排旋轉的兩根螺桿，相互嚙合研磨，使得反應物混合在一起，迫使它們在受限的空間中被加熱、剪切、壓縮等，最終導致反應的發生的工藝。結合熱熔擠出設備的結構特點和共晶反應的條件，熱熔擠出工藝參數的選擇十分重要?？偟膩碚f主要包括雙螺桿的幾何結構設計，喂料速度和螺桿轉速，擠出溫度等關鍵參數。

3 過程分析技術(PAT)

Dhumal等人在制備布洛芬－煙酰胺共晶時，在相同的螺桿設計和喂料速度/螺桿轉速前提下，擠出溫度越高，共晶生成程度越高，尤其是當擠出溫度最低的70℃，幾乎看不到有共晶生成，得出布洛芬－煙酰胺共晶要求擠出溫度最好大于90℃的結論［7］。Daurio等人在制備煙酰胺－反式肉桂酸共晶時，在75r/min的螺桿轉速下，分別嘗試了80，90，100，and 110℃的擠出溫度，發現在110℃的擠出溫度下，共晶生成濃度最大，而擠出溫度提高到120℃時，雖然同樣能得到共晶產物，但同時也觀察到較高的擠出扭矩，從而放棄了120℃的擠出溫度［9］。Moradiya等人在制備卡馬西平－糖精共晶時，發現共晶藥物的溶出速率為135℃ ＞120℃ ＞140℃。經研究發現是共晶的濃度影響了它們的溶解行為，對于140℃擠出物，其共晶濃度反而是低的，因為無定形晶型含量增加，卡馬西平無定形晶型溶解僅略高于原型藥物。最后證實優化的135℃共晶具有最佳質量。因此，卡馬西平 － 糖精共晶最佳擠出溫度選擇 135℃［10］。Kulkarni等人在制備咖啡因－馬來酸共晶中，當兩者物質的量比為1∶1時擠出溫度需要100℃，當兩者物質的量比為2∶1時擠出溫度需要110 ℃［16］，見圖5。

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Moradiya等人使用在線的近紅外(NIR)檢測技術，將光纖NIR探頭安裝在擠出機機筒的三個不同區域，用于在線監控，得出共晶是沿著三個混合區域逐漸生成的，同時通過在線監控的方式得到了最優的卡馬西平－糖精共晶產品［10］。Kelly等人制備布洛芬－煙酰胺共晶時使用置于擠出機機筒中的高溫探針的NIR光譜實時監控共晶的形成，同時在線檢測共晶的純度并和PXRD離線的結果進行對比，顯示NIR作為雙螺桿擠出過程中監測共晶形成的實時技術的潛力［8］。Daurio等人使用開發了高混合螺桿設計的TSE制備AMG 517－山梨酸共晶的放大工藝。證明了擠出機中的混合對于共晶形成是最關鍵的，而進料速率和螺桿速度對共晶轉化僅具有中等影響，且擠出機中共晶形成的機理不是由共晶形成介導的，但是，需要高于100℃的溫度以確保完全轉化為共晶［15］。

4 熱熔擠出技術制備共晶藥物的優勢

Daurio等人已經證明了熱熔擠出技術可以連續生產四種模型共晶體系。發現混合和溫度的存在是影響擠出加工過程中共晶形成的關鍵參數，而雙螺桿擠出提供組分的高效混合和緊密包裹，這反過來導致組分之間的表面接觸得到改善，從而促進共晶形成而不使用溶劑。與其他機械混合程序不同，TSE是一個連續的過程，并且具有實用的可擴展性。擠出可以被認為是用于制造共晶體的有效，可擴展和環境友好的方法，其為溶液結晶方法提供了可行的替代方案［9］。

在Moradiya等人的研究中，通過SSE或TSE處理連續制造CBZ－TCA的共晶體。發現機筒溫度和螺桿類型影響所產生的共晶的質量。發現與單螺桿擠出加工和溶劑結晶方法相比，雙螺桿擠出加工產生的晶體具有更快的溶解速率。在線NIR分析顯示在三個擠出區域中通過形成氫鍵逐漸形成共晶。在加速條件下，共晶體在六個月內穩定?？傊琀ME是一種強大的連續工藝，用于制造高質量，穩定的藥物共晶，促進藥物 －構象異構體的相互作用［13］。

在Liu等人的研究中，共晶的原位形成被證明是制備用于熱敏性和水溶性差的藥物的化學穩定的固體分散體的有效方法。HME在顯著低于藥物熔點的加工溫度下成功地制備了無定形CBZ－NIC－聚合物固體分散體。此外，CBZ在20分鐘內完全從固體分散體中釋放出來，并且溶解改善幾乎不依賴于聚合物基質。擠出溫度范圍也可通過選擇不同的共成型劑來調節［12］。

Shu Li等人通過應用Flory－Huggins理論構建了熱力學相圖，用于確定熱熔擠出法制備布洛芬－煙酰胺共晶的加工溫度，在該溫度下共晶產率可以是熱力學上有利的。而螺桿輪廓實驗已經表明螺桿幾何形狀改性也可用于改變共晶產率。通過選擇最佳加工溫度和仔細選擇擠出機螺桿設計，他們在基質載體存在下獲得了約60%的共晶產率。值得注意的是，這種轉化率是在臺式實驗室規模的擠出混合機上實現的。通過使用更大的加工設備，可以在整個機筒的溫度設定和螺桿輪廓方面提供更大的靈活性。這可以允許改進控制并因此在放大期間進一步提高共晶的產率［19］。