非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的藥物治療的病例對照研究*

劉 彥，朱 韋，鄭 丹，馮盼盼,王運(yùn)兵△，李澤民

(1.四川省成都市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科 611130；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科 400010；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科 400014；4.重慶市彭水縣人民醫(yī)院 409600)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其可發(fā)生肝臟纖維化從而導(dǎo)致肝硬化[1]。目前，國內(nèi)外均缺乏對NAFLD有特定療效的藥物，而且，不同的臨床指南推薦的藥物不同。因此，本文回顧性分析了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的NAFLD合并2型糖尿病患者的臨床資料，探討降糖藥、他汀類、ACEI、鈣離子拮抗劑是否對NAFLD合并2型糖尿病的患者有協(xié)同治療效果，旨在為NAFLD合并2型糖尿病人群選擇合適的藥物提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月1日至2016年7月1日在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院就診的NAFLD合并2型糖尿病的患者共150例，年齡38～84歲，男44例，女106例。由同一名超聲科醫(yī)師對同一患者不同時(shí)間段做的彩超結(jié)果進(jìn)行對比分析，并且根據(jù)脂肪肝的嚴(yán)重程度分為輕、中、重度，由此判斷脂肪肝的好轉(zhuǎn)情況。分組情況及檢測指標(biāo)：(1)治療后脂肪肝好轉(zhuǎn)者為病例組，無好轉(zhuǎn)者為對照組。分別比較病例組與對照組治療前、治療后及組內(nèi)治療前后各指標(biāo)，包括：年齡、血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、凝血酶原時(shí)間；(2)按照降糖藥單用，降糖藥與降壓藥聯(lián)合，降糖藥與降脂藥聯(lián)合，以及降糖藥、降脂藥與降壓藥聯(lián)合分為4個(gè)組，統(tǒng)計(jì)評價(jià)不同藥物組合使用情況的治療效果；(3)按照患者使用藥物進(jìn)行分組。統(tǒng)計(jì)分析各具體藥物的療效情況。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：2014 年1月1日至2016年7月1日入院，至少住院兩次的患者，診斷中包含NAFLD合并2型糖尿病。住院期間均通過腹部彩超明確診斷為脂肪肝者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病，自身免疫性疾病患者；(2) 2型糖尿病酮癥或酮癥酸中毒期間、急性感染、急性冠脈綜合征和嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥等患者；(3)病毒性肝炎，飲酒，藥物，自身免疫性肝病等患者；(4)肝腎功能不全、各類腫瘤患者、哺乳期婦女、妊娠糖尿病和精神疾病患者；(5)住院期間僅行彩超或腹部CT或MRI檢查1次，無法進(jìn)行前后比較的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 2型糖尿病診斷依據(jù)2015年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)臨床指南：成人2型糖尿病的管理[2]；(2)NAFLD的診斷依據(jù)2016 NICE指南：NAFLD的評估和管理[3]。

2 結(jié) 果

2.1病例組與對照組治療前各指標(biāo)的比較 治療前病例組與對照組比較：兩組的年齡、血糖、三酰甘油、總膽固醇、HDL、LDL、凝血酶原時(shí)間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2病例組與對照組治療后各指標(biāo)的比較 治療后病例組和對照組相比，只有尿素和乳酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)，如：血糖、三酰甘油、總膽固醇、HDL、LDL、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3病例組治療前后的指標(biāo)比較 治療后病例組糖化血紅蛋白(HbA1c)、血糖、三酰甘油等升高，總膽固醇、HDL、LDL等降低，與治療前比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 病例組與對照組治療前各指標(biāo)的比較

表2 病例組治療前后的指標(biāo)比較

2.4對照組治療前后的指標(biāo)比較 治療后對照組HbA1c、總膽固醇、HDL降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血糖、三酰甘油、LDL等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 對照組治療前后的指標(biāo)比較

2.5不同藥物使用后治療療效比較 本研究共納入150例患者中，84例使用了降壓藥物(36例有效，48例無效)，66例未使用(16例有效，50例無效)。使用標(biāo)準(zhǔn)化矯正后χ2檢驗(yàn)比較結(jié)果提示：使用降壓藥物組患者的脂肪肝好轉(zhuǎn)率(42.86%)較未使用組(24.24%)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.655，P=0.017)。102例使用了降脂藥物(34例有效，68例無效)，48例未使用(18例有效，30例無效)。使用標(biāo)準(zhǔn)化矯正后χ2檢驗(yàn)比較結(jié)果提示：使用降脂藥物組患者的脂肪肝好轉(zhuǎn)率(33.33%)較未使用組(37.5%)更低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.250，P=0.617)。

使用多個(gè)樣本率的矯正后χ2檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，各種藥物組合對應(yīng)的治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.519,P=0.015)。分析得出：A與B好轉(zhuǎn)率比較(χ2=1.015,P=0.132)；A與C好轉(zhuǎn)率比較(χ2=0.012,P=0.911)；A與D好轉(zhuǎn)率比較(χ2=0.231,P=0.631)；B與C好轉(zhuǎn)率比較(χ2=6.063，P=0.014)；B與D好轉(zhuǎn)率比較(χ2=0.730，P=0.393)；C與D好轉(zhuǎn)率比較(χ2=7.391，P=0.007)，見表4。

表4 不同藥物使用情況的療效比較(n)

2.6各種具體藥物的療效分析 他汀類、ACEI類和鈣拮抗劑對脂肪肝好轉(zhuǎn)有效(P<0.05)，而其他藥物則未見明顯療效。見表5。

表5 常見的具體藥物的療效比較(n)

3 討 論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[4]。國內(nèi)外大量研究提示，脂肪肝與肥胖、糖耐量減低、糖尿病、血脂異常及胰島素抵抗(IR)等因素密切相關(guān)[5-6]。

對于NAFLD的藥物治療，不同的臨床指南推薦的藥物不同。2012年版《美國肝病研究學(xué)會(huì)：非酒精性脂肪性肝病臨床實(shí)踐指南》中提到將吡格列酮可用于治療活檢確診為NASH患者的脂肪性肝炎的治療。他汀類藥物可用于治療NAFLD 和NASH患者的血脂異常[7]。2014年版《WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎》中指出IR靶向藥物(二甲雙胍)，可用于NASH患者的治療。但這些藥物的治療被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性治療，二期臨床試驗(yàn)的依據(jù)尚不充分[8]。

根據(jù)蘭德爾周期可知不飽和脂肪酸可干擾糖代謝，游離脂肪酸可抑制葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)氧化，增加脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[9-10]。患者HDL降低使機(jī)體運(yùn)輸游離脂肪酸能力下降，可能導(dǎo)致血液中游離脂肪酸堆積，從而抑制血液中葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞氧化利用，使血糖水平升高。另外，已有明確研究表明游離脂肪酸增高可導(dǎo)致IR，使糖尿病治療控制效果不佳，也可使血糖和HbA1c水平升高。但蘭爾德周期只能解釋血脂和血糖關(guān)系，不能直接確定脂肪肝和血糖關(guān)系[11-12]。本研究中，病例組患者血糖和HbA1c水平升高，可用以上理論解釋。

本研究結(jié)果顯示病例組患者脂肪肝好轉(zhuǎn)，但血糖和HbA1c兩個(gè)指標(biāo)升高，對照組脂肪肝無好轉(zhuǎn)，但血糖和HbA1c指標(biāo)降低，這可能提示脂肪肝的好轉(zhuǎn)與糖尿病的治療情況不呈平行關(guān)系。說明IR對機(jī)體為不可逆損傷，脂肪肝好轉(zhuǎn)不一定代表糖尿病治療會(huì)明顯好轉(zhuǎn)。

研究比較中發(fā)現(xiàn)降壓藥對脂肪肝治療有一定的療效。降糖合并降壓藥治療比降糖合并降脂藥治療更有效。而具體藥物分析發(fā)現(xiàn)ACEI、鈣離子拮抗劑，他汀類對脂肪肝好轉(zhuǎn)有效，這一結(jié)果可能對NAFLD合并2型糖尿病患者的臨床用藥提供一個(gè)參考。

高血壓主要危險(xiǎn)因素為肥胖、高血脂，而后兩者為脂肪肝的危險(xiǎn)因素。QIAN等[13]的研究指出NAFLD與患者的血壓水平相關(guān)。ANENI等[14]的研究指出IR是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素，IR對高血壓有作用，而高血壓對NAFLD的發(fā)展有作用，三者之間的關(guān)系密不可分[15-16]。

IR使脂肪組織中的FFAs增加，從而導(dǎo)致線粒體功能紊亂和脂毒性發(fā)展，最終導(dǎo)致肝臟脂肪沉積[17-18]。通過降壓藥的治療，患者IR減弱，脂肪沉積減少，有利于脂肪肝的好轉(zhuǎn)。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可導(dǎo)致NAFLD的發(fā)展[19]。CAO等[18]研究發(fā)現(xiàn)ACE2基因(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2)敲除(ACE2-/y)小鼠表現(xiàn)出糖耐量受損和第一階段胰島素分泌減少，而RAS軸各組分干預(yù)肝臟代謝和炎癥進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)ACEI類藥物對NAFLD有治療效果。

有研究發(fā)現(xiàn)鈣離子與IR有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)適宜的鈣離子濃度是胰島素發(fā)揮正常生理功能的前提。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度出現(xiàn)異常時(shí)，從而影響cAMP依賴性蛋白激酶起作用，導(dǎo)致IR的發(fā)生[20]。雖然指南中并未提到鈣離子拮抗劑對NAFLD合并2型糖尿病的患者有治療效果，但有研究經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)鈣離子確實(shí)對NAFLD合并2型糖尿病的患者有療效。他汀類藥物是中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦治療NAFLD的藥物[21]。文獻(xiàn)[21-24]指出他汀類藥物是HMG-CoA的抑制劑，通過抑制VLDL脫輔基蛋白B，提高胰島素的敏感性，改善患者總膽固醇、LDL及三酰甘油的水平，防止NAFLD進(jìn)展。

本文主要研究方向?yàn)轵?yàn)證適合我國NAFLD合并2型糖尿病患者的治療方案。本研究選擇NAFLD合并2型糖尿病的患者而不是單純NAFLD患者為研究對象，是考慮到以下3個(gè)方面的原因：(1)單純以NAFLD就診的患者數(shù)量較少，為保證樣本量，選擇NAFLD合并2型糖尿病的患者；(2) NAFLD合并2型糖尿病的患者需要一個(gè)綜合的管理，這利于從中選擇所需的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究；(3)NAFLD和2型糖尿病關(guān)系密切，兩者相互作用。

本研究也有一些不足之處。首先，是單地區(qū)、單中心研究，只能反映本地區(qū)的情況，不同地區(qū)、國家的醫(yī)保、社保水平不同，對藥物選擇也有差別，對研究結(jié)果可能有一定影響。其次，本研究的樣本量不充足，可能是導(dǎo)致部分研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因。再次，本研究采取的是病例對照試驗(yàn)，相比于隨機(jī)對照試驗(yàn)，受影響因素更多，對結(jié)果干擾更大，可能會(huì)導(dǎo)致本研究結(jié)果和設(shè)想有出入。