非那雄胺對(duì)老年良性前列腺增生合并原發(fā)性高血壓患者炎癥因子影響及臨床療效*

管斯斯，張文娟，劉 瑋，余 波，聶 斌，張韶英

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院綜合一科，武漢 430026)

良性前列腺增生(BPH)是老年男性最常見(jiàn)的疾病，其主要臨床表現(xiàn)為以排尿障礙為主的下尿路癥狀(LUTS)。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示60歲以上人群中有25%同時(shí)患有BPH和高血壓[1]。近幾年，較多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明BPH同原發(fā)性高血壓存在相關(guān)性[2-3]，并認(rèn)為高血壓為BPH發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。本研究探討非那雄胺對(duì)老年BHP合并原發(fā)性高血壓患者的具體干預(yù)作用，以及BHP同原發(fā)性高血壓之間的共同疾病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年1月至2014年9月在本院就診的老年男性患者110例，年齡60～88歲，平均(72.5±8.5)歲。患者均簽訂知情同意書(shū)，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)男性，年齡大于60歲；(2)有高血壓病史且血壓控制良好者；(3)新近確診的BPH患者，或者有明確BPH史但未進(jìn)行藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)非那雄胺過(guò)敏者；(2)合并多種疾病，預(yù)計(jì)患者存活期小于2年者；(3)合并嚴(yán)重的心、腦、腎及內(nèi)分泌疾病，如急性心肌梗死、急性腦卒中、酮癥酸中毒等的患者；(4)合并前列腺癌、尿道狹窄、膀胱頸攣縮、膀胱腫瘤、尿路感染、膀胱結(jié)石及其他膀胱疾患而影響正常的排尿功能者；(5)具有精神障礙不能配合者。BPH標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)會(huì)2006年BPH診斷指南：(1)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分大于或等于8分；(2)最大尿流率小于或等于15 mL/s；(3)B超檢查前列腺體積大于20 mL；(4)排尿后直腸指檢前列腺Ⅰ度以上(橫徑大于3 cm)。

1.2方法

1.2.1分組與治療 將患者分為兩組，每組55例。常規(guī)治療組給予標(biāo)準(zhǔn)化降壓治療，非那雄胺組給予標(biāo)準(zhǔn)化降壓治療+非那雄胺(默沙東公司，5 mg，每天1次)。每6個(gè)月隨訪1次，共12個(gè)月。兩組患者均常規(guī)給予坦索羅辛緩釋膠囊(安斯泰來(lái)公司，0.2 mg，每晚1次)緩解下尿路癥狀。合并冠心病、糖尿病、高脂血癥等疾病依據(jù)最新相關(guān)指南進(jìn)行治療，合并其他系統(tǒng)性疾病則給予相應(yīng)治療。非那雄胺組因出現(xiàn)性欲減退或男性乳房女性化等不良反應(yīng)退組4例，依從性差不能按時(shí)隨訪1例。

1.2.2觀察指標(biāo) 所有患者分別在基線及治療12個(gè)月，禁食12 h后清晨空腹抽取靜脈血5 mL，2 h內(nèi)以3 500轉(zhuǎn)速分離血清，于本院檢驗(yàn)科行生化全套及PSA等檢查，檢測(cè)總?cè)８视?TG)、總膽固醇(TC)、

表1 兩組患者IL-6、MMP-1、 CRP的比較

a:P<0.05，與治療前比較；b:P<0.05，與常規(guī)治療組比較

表2 兩組患者tPSA、fPSA及睪酮比較

a:P<0.05，與治療前比較；b:P<0.05，與常規(guī)治療組比較

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、血肌酐(CREA)、血尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CYC-C)、血同型半胱氨酸(HCY)、血清CRP、血清總前列腺特異抗原(tPSA)、血清游離前列腺特異抗原(fPSA)。清晨空腹抽取EDTA抗凝靜脈血5 mL，2 h內(nèi)3 500轉(zhuǎn)速分離血清，分裝后存放于-70 ℃恒溫冰箱，同時(shí)避免反復(fù)凍融。收集樣本后采用ELISA法檢測(cè)IL-6、MMP-1水平。IL-6、MMP-1免疫檢測(cè)試劑盒購(gòu)于abcam公司，嚴(yán)格按照使用檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作,應(yīng)用PE公司EnSpire多標(biāo)記微孔板檢測(cè)儀檢測(cè)分析數(shù)據(jù)。前列腺體積(PV)經(jīng)腹壁B超測(cè)定，PV=0.52×左右徑×前后徑×上下徑。前列腺癥狀(IPSS)評(píng)分為問(wèn)卷形式，總分0～35分,輕度癥狀1～7分，中度癥狀8～19分，重度癥狀20～35分。患者安靜狀態(tài)下，于清晨測(cè)量坐位血壓，分3次測(cè)量，每次間隔15 min，取平均值。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后血脂、腎功能情況比較 兩組患者治療前后TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、CREA、BUN、CYC-C、HCY比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后血清IL-6、MMP-1、CRP水平比較 常規(guī)治療組患者治療前后IL-6、MMP-1、CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非那雄胺組患者治療后IL-6、MMP-1水平均較治療前降低(P<0.05)，CRP水平雖然較治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非那雄胺組患者治療后的IL-6水平較常規(guī)治療組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3兩組患者治療前后tPSA、fPSA及睪酮水平比較 常規(guī)治療組患者治療前后tPSA、fPSA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非那雄胺組患者治療后tPSA、fPSA水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非那雄胺組患者治療后tPSA水平較常規(guī)治療組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后睪酮水平均較治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.4兩組患者治療前后PV及IPSS評(píng)分比較 常規(guī)治療組患者治療前后IPSS評(píng)分、PV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非那雄胺組患者治療后IPSS評(píng)分較治療前明顯改善，PV明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非那雄胺組患者治療后IPSS評(píng)分及PV較常規(guī)治療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者IPSS評(píng)分及PV比較

a:P<0.05，與治療前比較；b:P<0.05，與常規(guī)治療組比較

2.5兩組患者治療前后平均坐位血壓值的比較 常規(guī)治療組患者治療前后平均坐位血壓值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非那雄胺組患者治療后平均坐位血壓(123.1±3.6)mm Hg較治療前(127.6±4.4)mm Hg下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前平均坐位血壓值無(wú)顯著差異(P>0.05)，非那雄胺組患者治療后平均坐位血壓(123.1±3.6)mm Hg較常規(guī)治療組(127.5±4.2 mm Hg)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

BPH與原發(fā)性高血壓均為老年常見(jiàn)疾病。目前認(rèn)為，血清睪酮在5α還原酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮(DHT)后，促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞增生是前列腺增生重要的發(fā)病機(jī)制。非那雄胺為5α還原酶抑制劑，通過(guò)抑制體內(nèi)睪酮向DHT的轉(zhuǎn)變，降低前列腺內(nèi)DHT的水平，縮小PV，改善下尿路癥狀，降低PSA水平，為臨床治療BPH的常用藥物[4-5]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)參與BPH的發(fā)生、發(fā)展。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，大部分BPH患者存在慢性炎癥，炎癥的逐漸發(fā)展可能是最終導(dǎo)致癥狀性BPH的重要原因[6]。而炎性反應(yīng)具體參與前列腺增生的可能機(jī)制有：(1)炎癥與微血管新生相關(guān)促進(jìn)，而微血管的增生與BPH密切相關(guān),慢性炎癥產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)可直接或間接刺激血管增生，同時(shí)新生血管通過(guò)將炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到局部而維持局部的炎癥，給炎癥增生的組織輸送營(yíng)養(yǎng)和氧氣[7]。(2)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致腺體上皮被巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞破壞，PSA從破壞或崩解的細(xì)胞中釋放，釋放后的PSA可促進(jìn)間質(zhì)和血管的增生[8]。非那雄胺能通過(guò)降低PSA水平來(lái)抑制血管新生及間質(zhì)增生。IL-6、CRP作為重要的細(xì)胞炎癥刺激因子，無(wú)論從全身性炎性反應(yīng)還是局部免疫內(nèi)環(huán)境失調(diào)方面，可能對(duì)前列腺增生的進(jìn)展有一定的促進(jìn)作用[9]。MMP-1由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，能夠降低細(xì)胞外基質(zhì)成分，參與多種疾病的病理過(guò)程。

本研究顯示，非那雄胺組患者治療后PSA、IL-6、MMP-1、CRP水平較對(duì)照組明顯下降，提示非那雄胺治療能降低炎癥因子的生成。炎癥因子和PSA相互影響參與BPH的進(jìn)展，非那雄胺能夠通過(guò)降低PSA及減少炎癥因子釋放雙重通道來(lái)改善BPH的進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺對(duì)BPH患者治療12個(gè)月后IPSS評(píng)分減少，平均減少2.4分，PV平均縮小18%。有文獻(xiàn)證實(shí)，服用6個(gè)月以上可使PSA水平降低50%左右[10]。

國(guó)內(nèi)外均有研究提示高血壓是BPH的危險(xiǎn)因素，高血壓患者的BPH患病率明顯高于對(duì)照組[11-12]， 同時(shí)高血壓與BPH的發(fā)生、發(fā)展有相互促進(jìn)作用[13]。由于入組患者均應(yīng)用了高選擇性α1受體阻滯劑坦索羅辛，盡管大量臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥物對(duì)血壓影響極小，但仍不排除少量患者加用此類(lèi)藥物造成的清晨血壓降低。本研究顯示，非那雄胺組治療后患者清晨平均坐位血壓較治療前下降，同時(shí)較對(duì)照組治療后下降，但前者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能同樣本量不足相關(guān)。筆者推測(cè)非那雄胺對(duì)血壓的影響可能同下列機(jī)制相關(guān)：(1)患者PV縮小，BPH癥狀改善，夜尿好轉(zhuǎn)，交感神經(jīng)激活減少，夜間血壓改善，進(jìn)而清晨血壓得以改善。(2)炎性反應(yīng)參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，炎癥因子生成減少，動(dòng)脈硬化程度減緩，血壓稍降低。這些推論仍需要進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于BPH合并原發(fā)性高血壓的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用非那雄胺治療，在改善癥狀、縮小PV及降低PSA水平的同時(shí)，明顯減少機(jī)體IL-6、MMP-1、CRP炎癥因子的水平。由于本研究樣本量小，患者服藥種類(lèi)，高血壓年限不等等因素可能干擾研究結(jié)果，需加大樣本量、細(xì)化分組及增加觀察年限來(lái)進(jìn)一步明確非那雄胺的療效及BPH同原發(fā)性高血壓的關(guān)系。