經支氣管鏡大容量肺灌洗治療塵肺病合并慢性阻塞性肺疾病的療效分析*

劉志光，譚建龍，吳懷球，張衛東，鄧紅英，李建民，江剛，劉念

[湖南省人民醫院（湖南師范大學附屬第一醫院） 呼吸內科，湖南 長沙 410005]

職業性粉塵是并發慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的第二大危險性因素，占非吸煙COPD患者的31.10%[1]。塵肺患者并發COPD發生率高達76.80%[2]，并發COPD會加重肺功能損害，從而嚴重影響塵肺病患者的生活質量。研究表明，大容量全肺灌洗能改善塵肺合并COPD患者的臨床癥狀[3]，但目前關于經支氣管鏡大容量肺灌洗治療此類疾病的研究不多。因此，本課題采用前瞻性研究方法，觀察分析經支氣管鏡大容量肺灌洗治療塵肺患者合并COPD的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年9月－2014年6月在我院接受肺灌洗治療的塵肺患者。納入標準：①符合塵肺病診斷標準（均經省或市級職業病診斷組診斷）；②脫離粉塵時間超過6個月；③肺功能標準符合COPD診斷標準。排除標準：①合并活動性肺結核；②合并哮喘或COPD急性狀態；③合并巨大肺大泡（＞5 cm）；④凝血功能障礙；⑤并發心、腦、肝和腎等重要臟器嚴重疾病或功能障礙。診療方案通過倫理委員會批準，且患者家屬簽署知情同意書。采用隨機數字表法對患者進行隨機分配，分為大容量灌洗組（治療組）和對照組。總共103例病例入選，均為男性，年齡36～68歲，平均（47.9±7.1）歲。灌洗時治療組1例出現氣胸，1例合并Ⅱ型呼吸衰竭，退出研究，在1年隨訪時，治療組失訪1例，對照組失訪4例，最終治療組51例、對照組45例納入分析。兩組病例的年齡、矽肺期別、接塵時間、脫離粉塵時間、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PO2）、吸煙史和肺功能分級等評價指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；在藥物治療方面，患者按需使用吸入沙丁胺醇、口服茶堿類藥物、噻托溴銨、吸入糖皮質激素/長效β受體激動劑以及祛痰藥物病例占比比較，兩組差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 常規藥物治療方法 兩組患者均采用相同的常規治療，藥物治療根據GOLD肺功能分級按需使用吸入沙丁胺醇、口服茶堿類藥物、噻托溴銨、吸入糖皮質激素/長效β受體激動劑以及祛痰藥物。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline between the two groups

1.2.2 經支氣管鏡肺灌洗術 灌洗治療在入院后3、5和7 d進行；所有操作全程在心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）及呼吸監測下完成。采用Olympus BF-P150型電子支氣管鏡。術前準備、術中鎮靜和麻醉方法與筆者前期研究一致[4]。經鼻插入支氣管鏡并進行常規檢查。支氣管鏡抽吸回路中連接一個20 ml容量灌洗瓶以觀察灌洗回收液體顏色，灌洗液為37℃生理鹽水。大容量灌洗組每次灌洗50 ml，注入后即以0.2 mPa負壓抽吸，如此反復，直至灌洗回收液清亮或灌洗量達到3 000 ml停止灌洗操作，第3天灌洗右肺，第5天灌洗左肺，第7天雙肺同時灌洗；術中常規吸氧，必要時高頻通氣氧療使SpO2維持在90%以上；術后繼續氧療，物理排痰治療，霧化吸入布地奈德4 ml，每天2次。術前、術中及術后1 h監測心電圖、血壓、心率及SpO2，灌洗治療后3 d復查血氣分析及電解質。

1.3 觀察指標及隨訪

1.3.1 肺功能測定 采用德國耶格公司肺功能儀測定治療前、治療后12、24和48周時用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和第1秒用力肺活量（forced expiratory volume in one second，FEV1），由專職醫生負責測定。

1.3.2 運動耐力 在治療前、治療后12、24和48周進行6 min步行試驗距離（6-minute walk distance，6MWD）試驗，在室內長30 m的走廊內來回行走，測量其6 min內所能行走的最長距離，兩次步行距離取最佳值。

1.3.3 呼吸困難評分 采用醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）推薦的呼吸困難嚴重程度分級評分標準。具體如下：0分：無氣促；1分：劇烈運動時氣促；2分：登樓或爬坡時氣促；3分：與同齡人比較步行時感到氣促；4分：步行90 m后因氣促被迫停止活動；5分：不能離開房間或穿衣服時感氣促。

1.3.4 健康相關生活質量評價 在治療前、治療后12、24和48周使用圣喬治呼吸問題調查問卷（St. George's respiratory questionnaire，SGRQ）進行評分。問卷共50道題，共劃分為3個部分：癥狀、活動能力和疾病對日常生活的影響。總分值范圍為0～100分，健康狀況與分值呈負相關，無論是單項還是總和得分分值波動4分以上均具有臨床意義[5]。評價均在肺功能檢查的當天由受試者獨立完成。

1.4 統計學方法

采用SPSS 11.5軟件。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者6MWD情況比較

治療前兩組患者運動耐力基線情況一致（P＞0.05）。治療組患者在治療后12、24和48周6MWD均較治療前增加，差異均有統計學意義（t=-2.47，P=0.017；t=-3.19，P=0.007；t=-2.68，P=0.019）；對照組各時點與治療前比較，6MWD有所增加，但差異均無統計學意義（t=-0.40，P=0.694；t=-0.69，P=0.506；t=-0.25，P=0.805）；與對照組比較，治療組各時點6MWD增高更加明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

2.2 兩組患者呼吸困難評分比較

表2 兩組患者6MWD情況比較 （m，±s）Table 2 Comparison of 6MWD between the two groups （m，±s）

表2 兩組患者6MWD情況比較 （m，±s）Table 2 Comparison of 6MWD between the two groups （m，±s）

注：1）與治療組治療前比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；2）與對照組治療前比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）

組別 治療前 12周 24周 48周治療組（n =51） 410.20±66.24 486.88±36.641） 492.94±30.671） 481.03±27.141）對照組（n =45） 408.67±43.03 427.74±34.622） 431.47±31.112） 423.33±26.752）t值 -0.03 2.34 2.47 2.30 P值 0.978 0.042 0.038 0.044

治療前兩組患者呼吸困難評分基線情況一致（P＞0.05）。治療組各時點MRC呼吸困難評分較治療前均明顯下降，差異均有統計學意義（t=8.55，P=0.000；t=8.14，P=0.000；t=9.97，P=0.000）；對照組在接受內科藥物治療后，各時點MRC呼吸困難評分較治療前下降，差異均有統計學意義（t=4.03，P=0.014；t=3.73，P=0.017；t=3.55，P=0.020）；與對照組比較，治療組各時點MRC呼吸困難評分下降更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者SGRQ評分變化

治療前兩組患者SGRQ評分基線情況一致（P＞0.05）。治療組接受治療后各時點SGRQ評分較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（t=7.41，P=0.000 ；t=5.93，P=0.000；t=5.76，P=0.000），其中以第12周下降最為明顯，第24和48周SGRQ評分較第12周有所升高，但仍低于治療前。對照組各時點SGRQ較治療前有所下降，但差異均無統計學意義（t=0.63，P=0.537；t=2.00，P=0.067；t=2.02，P=0.066）；與對照組比較，治療組各時期SGRQ評分降低更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組患者肺功能療效比較

治療前兩組患者FEV1絕對值基線情況一致（P＞0.05）。治療組各時點FEV1絕對值較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（t=-3.79，P=0.019；t=-3.61，P=0.027；t=-3.54，P=0.032）；對照組各時點FEV1絕對值較治療前稍有改善，但差異均無統計學意義（t=0.16，P=0.874；t=0.51，P=0.623；t=0.38，P=0.715）；與對照組比較，治療組各時點FEV1絕對值改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前兩組患者FVC基線情況一致（P＞0.05）。治療組各時點FVC絕對值較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（t=-2.68，P=0.026；t=-2.68，P=0.023；t=-2.50，P=0.031）；對照組各時點FVC絕對值較治療前稍有改善，但差異均無統計學意義（t=0.22，P=0.834；t=0.23，P=0.825；t=0.03，P=0.976）；與對照組比較，治療組各時點FVC絕對值改善優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.5 大容量灌洗的安全性評估

治療組中，23例（42.6%）SpO2下降至85%以下，使用高頻通氣后能維持在90%以上。灌洗早期及咳嗽較為劇烈時，41例患者（75.9%）出現竇性心動過速但較輕微，無需停止操作。氣道黏膜損傷13例（24.1%），主要表現為黏膜充血及少許滲血，無需特殊處理。18例（33.3%）患者出現一過性血壓升高，適當增加鎮靜、鎮痛藥物后可緩解。術后2例（3.7%）出現低熱，無需處理。4例（7.4%）出現輕度電解質紊亂，予以口服補充后均糾正。1例（1.8%）出現左側氣胸，經留置胸腔閉式引流管后治愈。1例（1.8%）患者在接受大容量灌洗后出現Ⅱ型呼吸衰竭，需要使用無創呼吸機輔助通氣，考慮與鎮靜藥物使用及該例患者回收欠佳有關，前述2例患者退出研究。

表3 兩組患者呼吸困難評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of MRC scores between the two groups （分，±s）

表3 兩組患者呼吸困難評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of MRC scores between the two groups （分，±s）

注：?與同組內治療前比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）

組別 治療前 12周 24周 48周治療組（n =51） 2.99±0.59 1.61±0.24? 1.65±0.26? 1.10±0.35?對照組（n =45） 3.06±0.61 2.25±0.15? 2.29±0.19? 2.37±0.18?t值 -0.14 -2.51 -2.60 -2.46 P值 0.893 0.038 0.032 0.040

表4 兩組患者SGRQ評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of SGRQ scores between the two groups （分，±s）

表4 兩組患者SGRQ評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of SGRQ scores between the two groups （分，±s）

注：1）與治療組治療前比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；2）與對照組治療前比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）

組別 治療前 12周 24周 48周治療組（n =51） 50.04±2.18 42.51±1.991） 43.28±2.261） 43.40±2.021）對照組（n =45） 49.73±2.13 46.73±2.042） 47.91±2.152） 47.29±2.172）t值 0.36 2.45 3.17 2.46 P值 0.738 0.032 0.010 0.034

表5 兩組患者肺功能療效比較 （L，±s）Table 5 Comparison of lung fuction between the two groups （L，±s）

表5 兩組患者肺功能療效比較 （L，±s）Table 5 Comparison of lung fuction between the two groups （L，±s）

注：1）與治療組治療前比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；2）與對照組治療前比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）

組別 治療前 12周 24周 48周FEV1治療組（n =51） 1.50±0.12 1.76±0.081） 1.74±0.111） 1.73±0.151）對照組（n =45） 1.49±0.13 1.52±0.092） 1.50±0.162） 1.51±0.162）t值 0.10 2.40 2.44 2.57 P值 0.927 0.043 0.040 0.033 FVC治療組（n =51） 2.74±0.14 2.97±0.131） 2.95±0.151） 2.94±0.111）對照組（n =45） 2.69±0.20 2.77±0.312） 2.74±0.252） 2.68±0.212）t值 -0.09 2.88 3.26 2.84 P值 0.929 0.024 0.030 0.042

3 討論

長期吸入的生產性粉塵在肺內潴留導致肺組織彌漫性纖維化是塵肺病的主要致病機制。致病性粉塵以及塵肺病所特有的肺部病理改變牽拉小氣道，增加外周氣道阻力，是導致COPD的主要原因[6]。塵肺患者即使脫離粉塵環境后，肺內殘留粉塵仍繼續與肺泡巨噬細胞相互作用而導致病變繼續進展，是塵肺患者雖然脫離粉塵作業但病變依然繼續發展的重要原因[7]。雙腔氣管插管全麻下全肺灌洗治療（whole lung lavage，WLL）是塵肺目前的標準治療方式。WLL使塵肺患者獲益的可能機制在于：灌洗能清除殘留在肺泡乃至肺間質中尚未包裹的粉塵和塵細胞，同時能降低患者血清中轉化生長因子-β1和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子以及致纖維化因子等，改善癥狀，改善肺功能，可能阻斷病情進展[8]。

研究表明，大容量肺灌洗治療能夠改善塵肺合并COPD患者臨床癥狀，降低呼吸道感染風險[3]；能明顯提高Ⅰ期及Ⅱ期塵肺患者的FEV1/FVC%，改善肺活量（vital capacity，VC）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MMV）和最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）等[9]。WLL主要適應證為長期粉塵接觸職業患者及0、Ⅰ期硅肺患者[8]，由于塵肺并發COPD患者病情較嚴重，術中機械通氣可能導致氣壓傷等呼吸機相關的肺損傷；術中全麻增加術后脫機拔管失敗的風險[3]。同時，WLL本身技術較復雜，各地操作方法不統一，術中術后并發癥和不良反應較高，難以推廣應用[10]。因此，眾多學者對經支氣管鏡肺灌洗在治療塵肺的臨床應用中進行了探索[11]，但此方法灌洗量少，單次灌洗多不超過200 ml，療效尚待進一步研究[12]。本研究嘗試增加支氣管鏡下灌洗總量，單次灌洗達3 000 ml，試圖達到與全肺灌洗相近的灌洗量。

本研究中，兩組年齡、接塵時間、吸煙史、治療前SGRQ評分、6MWD、MRC呼吸困難評分、肺功能評價指標以及兩組藥物使用等基線情況一致，差異均無統計學意義。治療組僅增加經支氣管鏡大容量灌洗治療，評價經支氣管鏡大容量灌洗治療塵肺并發COPD患者的療效。

本研究結果表明，治療組在治療后各期肺功能指標如FEV1和FVC等明顯增高，均優于對照組，也高于治療前。盡管在24和48周的肺功能指標有所下降，但仍高于治療前。在勞動耐力、生活質量以及臨床癥狀的改善方面，治療組高于治療前，而對照組與治療前比較無明顯差異。提示經支氣管鏡大容量肺灌洗治療，有助于緩解塵肺并發COPD患者的臨床癥狀，提高運動耐力，改善肺功能，從而提高生活質量。

經支氣管鏡肺葉或肺段大容量灌洗治療作為全肺灌洗的一種替代治療方法，在肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）患者中得到了廣泛應用，單次灌洗總量達2 000 ml，主要用于輕癥及嚴重PAP的治療[13-15]。對于不能耐受全肺灌洗的重癥PAP患者，經支氣管鏡選擇性大容量灌洗治療能避免加劇PAP患者的低氧血癥，并達到接近全肺灌洗治療的臨床療效[16]。說明經支氣管鏡大容量灌洗可能比WLL的適應范圍更廣，尤其是對于難以耐受全肺灌洗治療的重癥塵肺病患者。但經支氣管鏡大容量肺灌洗治療的安全性值得重視。同期筆者開展經支氣管鏡大容量灌洗治療支氣管擴張癥并感染的臨床研究，單次灌洗量達2 000 ml，獲得良好的臨床療效，不良反應輕微且無需特殊處理[17]。本研究術中常見不良反應包括1例氣胸和1例合并Ⅱ型呼吸衰竭，氣道黏膜輕度損傷與術中保留咳嗽有關，保留咳嗽有利于肺內粉塵清除及液體回收，但如咳嗽劇烈影響操作可適當鎮痛鎮靜；一過性低氧血癥，在高頻通氣支持下能有效地糾正；心動過速、一過性血壓升高及咽痛等不良反應均無需特殊處理。

本研究結果初步表明，經支氣管鏡選擇性大容量肺灌洗治療塵肺病安全并能緩解臨床癥狀，保護肺功能，從而提高生活質量，技術設備要求相對較低，值得推廣。但本研究有一定的局限性：單中心的研究，樣本量相對較少，需要進一步多中心大樣本的臨床研究，并需要與WLL進行對比研究，從而提供更為充分的依據。