內鏡經胃方式對比外科方式治療感染壞死性胰腺炎的Meta分析*

羅德，蘇松，劉向東，杜鵑，劉江，陳鑫培，周鵬程，李波

（1.西南醫科大學附屬醫院 肝膽外科，四川 瀘州 646000；2. 四川省雅安市漢源縣唐家鄉衛生院 全科，四川 雅安 625300）

急性胰腺炎是一種常見但具有潛在致死性的疾病，近年來發病率呈上升趨勢[1]。其中，大約20.0%的急性胰腺炎在病程中會發展為壞死性胰腺炎，約30.0%的胰腺或胰周壞死組織會繼發感染，即感染壞死性胰腺炎（infected necrotizing pancreatitis，INP）[1-2]。INP是急性胰腺炎的嚴重并發癥，這使得急性胰腺炎預后惡化，通常需要進行外科干預，傳統的方法是行開腹壞死組織清除術以徹底去除感染的壞死組織[3-6]。近年來，經皮穿刺置管引流術和視頻輔助下腹膜后清創術等一些微創外科手術逐漸取代了創傷極大的開腹手術。然而，所有外科方法（surgical approach，SA）仍具有較高的并發癥（15.0%～95.0%）和死亡率（11.0%～39.0%）[7-13]。20年前BARON和SEIRERT等[14-15]首次報道了內鏡下經胃穿刺引流術成功治療胰腺壞死后，內鏡下經胃方式（endoscopic transgastric approach，ETA）在INP治療中的應用日益廣泛。ETA包括內鏡下穿刺引流術和內鏡下壞死組織清創術。理論上，ETA通常在清醒鎮靜下進行，不需要全身麻醉，能夠減少全身麻醉帶來的炎癥反應和手術創傷帶來的相關并發癥。有研究提示[16-18]，ETA的治療成功率可達到80.0%左右，并發癥低于SA。因此，文本擬通過系統地分析比較ETA和SA在治療INP中的有效性和安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索相關的數據庫（Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫）。英文檢索詞包括：“necrotizing pancreatitis”“infected necrosis”“walled off necrosis”“walled-off pancreatic necrosis”“endoscopy”“endoscopic drainage”“endoscopic necrosectomy surgical”“surgical necrosectomy”“open necrosectomy”“debridement，drainage”；中文檢索詞包括：壞死性胰腺炎、感染壞死性胰腺炎、內鏡、內鏡引流術、內鏡清創術、經皮穿刺置管引流術和視頻輔助下腹膜后清創術。檢索2000年1月－2018年3月公開發表的關于ETA與SA治療INP對比研究的所有中英文文獻，對檢索到的文獻嚴格按照納入和排除標準進行篩選，同時人工檢索所納入的研究及其參考文獻，對于重復的文獻取其中最新的1篇。

1.2 文獻納入

納入標準：①患者為INP；②干預措施包括內鏡經胃引流術、內鏡下胰腺壞死組織清除術和內鏡升階梯療法；③對照措施包括：經皮穿刺置管引流術、視頻輔助下腹膜后壞死組織清除術、開腹胰腺壞死組織清除術和外科升階梯療法；④結果指標：文獻至少包含一項以下結果指標：治療成功率、死亡率、手術相關并發癥、住院時間、新發器官衰竭、出血、空腔器官穿孔和胰瘺；⑤研究設計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或回顧性隊列研究（retrospective cohort study，RCS）。

排除標準：①患者為慢性胰腺炎或復發的急性胰腺炎；②患者在入組前接受過其他侵入性治療。

1.3 數據提取

兩位評價者獨立進行資料提取并交叉核對，如有分歧則通過雙方討論或征求第三位評論者的意見，數據不全時，盡可能通過與通信作者取得聯系獲得。

1.4 質量評價

對隨機序列產生、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚等6個不同的方面，使用Cochrane協作網提供的工具[19]評估RCT的方法學質量，并用Jadad量表[20]進行評分，分數≥4分表明該RCT是相對高質量的研究。RCS使用文獻質量評價量表（Newcastle-Ottowa Scale，NOS）分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結果評估等3個方面對研究方法學質量進行評估，分數≥5分表明該研究方法質量較高[21]。

1.5 統計學方法

對所納入的文獻采用Revman 5.3軟件進行數據合并及處理。對研究中的連續性變量及二分類變量分別采用均數差（mean difference，MD）及比值比（odds ratio，O）為效應指標，計算它們的合并值及95%CI，P＜0.05為差異有統計學意義。并用Mantel-Haenszel檢驗法對研究進行異質性檢驗，以I2表示各研究之間的異質性。若I2≤50.0%，表明各研究結果差異無統計學意義（P≥0.1），則采用固定效應模型；若I2＞50.0%，表明有統計學異質性（P＜0.1），則采用隨機效應模型分析。如果納入研究數量超過10篇則通過漏斗圖來判別可能的發表偏倚[19]。

2 結果

2.1 檢索結果及文獻特征質量評價

通過檢索，共找到3 368篇文獻，剔除重復文獻1 781篇，閱讀標題及摘要后剔除文獻1 564篇。對剩下的23篇文獻進行全文閱讀后排除14篇非對照研究和3篇系統評價。最終納入6篇文獻[16，22-26]，其中2篇為 RCT[16，22]，4 篇為 RCS[23-26]，總樣本量為 295 例（其中ETA組151例，SA組144例），文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。2篇RCT根據Cochrane偏倚風險評估工具提供的標準均被評價為高質量文獻，Jadad評分均在4分以上；4篇RCS采用NOS量表進行評估，分數均在5分以上，均為高質量文獻。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析結果

2.2.1 治療成功率 3篇文獻[23-24，26]報道了治療成功率，異質性檢驗提示各研究間不存在顯異質性（P=0.750，I2=0.0%），故采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示：ETA組治療成功率（62/79，78.5%）與SA組治療成功率（37/66，56.1%）比較，差異無統計學意義（O=1.54，95%CI：0.65～3.65，P=0.330）。見圖 2。

表1 納入文獻的基本特征表Table 1 Literatures characteristics

2.2.2 死亡率 5篇文獻[16，22-25]對死亡率進行了報道，異質性分析提示存在一定的異質性（P=0.060，I2=56.0%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義（O=0.30，95%CI：0.07～1.33，P=0.110）。見圖3。采用逐一排查法進行敏感分析，結果提示異質性來源于VAN這篇文獻[16]。在剔除導致異質性產生的文獻后再次進行Meta分析，異質性檢驗提示各研究間不存在異質性（P=0.800，I2=0.0%），故采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示：ETA組死亡率明顯低于SA組，差異有統計學意義（O=0.12，95% CI：0.03～0.42，P=0.001）。見圖 4。

圖2 治療成功率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of treatment success rate

2.2.3 手術總并發癥 5篇文獻[16，22-25]分析了術后并發癥，異質性分析提示存在一定的異質性（P=0.030，I2=62.0%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：ETA組并發癥發生率低于SA組，差異有統計學意義（O=0.18，95% CI：0.06～0.55，P=0.003）。見圖5。采用逐一排查法進行敏感分析，結果提示異質性來源于VAN這篇文獻[16]。在剔除導致異質性產生的文獻后再次進行Meta分析，異質性檢驗提示各研究間不存在顯異質性（P=0.410，I2=0.0%），故采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示：ETA組并發癥發生率低于SA組（O=0.13，95%CI：0.06 ～ 0.29，P=0.000）。見圖 6。

圖3 死亡率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of mortality

圖4 排除VAN文獻后死亡率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of mortality after removing VAN’s study

2.2.4 新發器官衰竭 4 篇文獻[16，22，24-25]報道了術后新發器官衰竭，異質性分析提示不存在異質性（P=0.320，I2=15.0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：ETA組術后器官衰竭發生率低于SA組，差異有統計學意義（O=0.26，95% CI：0.12 ～ 0.54，P=0.000）。見圖 7。

圖5 并發癥比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of complications

圖6 排除VAN文獻后并發癥比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of complications after removing VAN's study

2.2.5 術后胰瘺 4 篇文獻[16，22-23，25]報道了術后胰瘺，異質性分析提示不存在異質性（P=0.940，I2=0.0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：ETA組胰瘺發生率低于SA組，差異有統計學意義（O=0.09，95% CI：0.03～ 0.28，P=0.000）。見圖 8。

2.2.6 切口疝 2篇文獻[16，25]報道了術后切口疝的發生，異質性分析提示不存在異質性（P=0.450，I2=0.0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：ETA組術前切口疝的發生率低于SA組，差異有統計學意義（O=0.10，95% CI：0.01～0.85，P=0.030）。見圖 9。

2.2.7 住院時間 4 篇文獻[16，22，24，26]報道了住院時間，異質性分析提示無異質性（P=0.400，I2=0.0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：ETA組住院時間短于SA組，差異有統計學意義（MD=-17.72，95% CI：-21.30～ -14.13，P=0.000）。見圖 10。

圖7 術后器官衰竭比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of postoperative organ failure

2.2.8 出血 3 篇文獻[16，23，25]報道了術后出血，異質性分析提示不存在異質性（P=0.590，I2=0.0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組術后出血發生率差異并無統計學意義（O=0.76，95% CI：0.36 ～ 1.61，P=0.470）。見圖 11。

圖8 術后胰瘺比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of postoperative pancreatic fistula

圖9 術后切口疝比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of postoperative incisional hernia

圖10 住院時間比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of hospital stay

圖11 術后出血比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of postoperative bleeding

2.2.9 穿孔 4 篇文獻[16，22-23，25]報道了空腔臟器穿孔，異質性分析提示不存在異質性（P=0.710，I2=0.0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組穿孔發生率并無統計學意義（O=0.56，95% CI：0.25 ～ 1.23，P=0.150）。見圖 12。

2.3 偏倚分析

由于最終僅納入6篇文獻，所以未作漏斗圖來評估發表偏倚。

圖12 空腔臟器穿孔比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of organ perforation in fasting

3 討論

由于傳統開腹壞死組織清創術有較高的并發癥發生率和死亡率，經皮穿刺引流術、視頻輔助腹膜后清創術等微創外科手術已經基本取代了傳統開腹手術。隨著內鏡操作設備的不斷改進，以及臨床醫師內鏡技術的不斷提高，ETA在INP治療中的應用也越來越廣泛。目前，臨床上對于INP的最佳治療方案還存在爭議。因此，本研究旨在通過系統評價的方法客觀地比較ETA與SA在治療INP中的有效性及安全性。結果提示：ETA可安全地用于INP治療，并且與SA相比，可明顯降低患者死亡率，降低胰瘺、器官衰竭、切口疝及總并發癥的發生率，以及明顯縮短住院時間。

ETA在內鏡超聲的引導下進行操作，可以準確地避開大血管，使得穿刺引流變得更加安全，并且能準確定位病灶位置，使治療成功率大大提高[27]。同時，因其可以避免全麻帶來的炎癥反應，而且還避免了腹壁切口與其相關手術應激和并發癥發生，如：切口疝、胰瘺和傷口感染等，大大降低了患者病死率與并發癥率[16，22-25]。ETA術后器官衰竭的發生較SA明顯減少，這具有重要臨床意義，因為器官衰竭被認為是急性胰腺炎后疾病加重和死亡的主要原因之一。ETA術后器官衰竭的發生概率更低的原因可能是：①ETA通過自然腔道達到后腹膜，能夠避免腹部入路和腹膜后入路所帶來的巨大手術創傷；②ETA是清醒鎮靜下進行，不需要全身麻醉，這能夠減輕患者的全身炎癥反應[16，22]。胰瘺是胰腺術后常見的并發癥之一，可能導致腹腔內感染、出血及膿毒血癥等并發癥，也是術后患者死亡的重要原因[28]。與經皮穿刺引流術相比，ETA通過胃后壁路徑能保證更加靠近病灶，操作空間更大，引流更加充分，并且胰液通過內引流管進入腸道，更加符合正常生理狀態，既避免了胰液在腹腔聚集導致嚴重并發癥，也避免了外引流導致的胰液丟失。切口疝是腹部手術后常見的并發癥，發生率約為2.0%～11.0%[29]。其發病常與切口感染、手術操作不當、腹內壓增高和其他全身性因素如營養不良和肥胖等有關。INP患者具有多個術后發生切口疝的高危因素，傳統開腹手術將帶來較高的切口疝發生率[30]。腹部手術切口疝不能自愈，而且隨著病程和年齡的增加有逐漸增大的趨勢。因此，多數患者需要接受再次手術治療，增加患者痛苦及經濟負擔。ETA經自然通道達到病灶，因其無腹部切口，從而避免了切口疝的發生。

本研究也存在以下局限性：①筆者只檢索了公開發表的中英文文獻，可能導致一些以非中英文發表的文獻未被納入；②總體樣本量仍然相對較小，本研究共納入2項RCT和4項RCS，共295名患者；③所納入的研究中有4項是回顧性分析，共包含177名患者，由于患者并未隨機入組，可能導致選擇偏倚的產生，致使兩組患者術前基線水平不一致。

綜上所述，ETA用于INP治療是安全可行的。與SA相比，雖然治療成功率差異無統計學意義，但是ETA可明顯降低患者死亡率，減少胰瘺、器官衰竭、切口疝及總并發癥的發生率，以及明顯縮短住院時間。為進一步評價ETA對INP的治療效果，仍需要嚴格設計的大樣本RCT進行驗證。