低劑量替格瑞洛對老年急性冠脈綜合征伴慢性腎功能不全患者的療效

楊巧妮，王玉靜

(解放軍空軍第986醫院心血管內科，西安 710054)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是發病率和死亡率較高的常見疾病，無論藥物還是介入治療，抗血小板治療均是管理患者的基石。隨著介入治療發展和新型抗栓藥物的臨床應用，ACS患者的整體預后得到了較大改善，但年齡仍是ACS患者預后不良的獨立預測因素。老年ACS患者易發生復發性缺血事件，強效的抗血小板治療可減少血栓事件發生和改善患者預后[1]。但矛盾的是老年ACS 患者常合并慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)，高齡及CRI是影響ACS 患者預后的高危因素，應用抗血小藥藥物較低齡患者有更高的出血風險，因此老年ACS 合并CRI患者抗血小板治療的臨床獲益與出血風險需權衡。新型抗血小板藥物替格瑞洛具有強效、迅速、可逆性抑制血小板聚集特點，其抗血小板的臨床優勢在現有的臨床研究中逐步得到證實并獲得多個指南推薦，其藥代和藥效優勢使得 ACS患者抗血小板治療方案的優化成為可能[2-4]，但出血是替格瑞洛臨床常見的不良反應，也是ACS 患者預后不良的危險因素。近年研究表明低劑量替格瑞洛與標準劑量替格瑞洛相比同樣可發揮較好的抗血小板作用，且安全性優于標準劑量替格瑞洛[5]，為此，本研究通過血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)監測下分析低劑量替格瑞洛對老年ACS合并CRI患者抗血小板治療的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續入選2016年10月至2017年2月解放軍空軍第986醫院心血管內科住院治療的≥75歲老年 ACS合并CRI患者148例，其中男性92例，女性56例，年齡(78.3±3.0)歲。根據患者服用替格瑞洛劑量不同分為低劑量替格瑞洛組(n=52)和標準劑量替格瑞洛組(n=96)。納入標準：(1)臨床診斷為ACS且病歷資料完整；(2)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≤60 ml/(min·1.73 m2)；(3)簽署知情同意書，同意入組并接受隨訪。排除標準：(1)嚴重肝功能不全，谷丙轉氨酶≥正常上限2倍；(2)存在服用替格瑞洛禁忌證；(3)近1個月內參加過其他藥物臨床試驗；(4)同時應用華法林、西洛他唑等其他抗血小板聚集藥物；(5)各種血液系統出血性疾病。

1.2 方法

患者盡早給予阿司匹林和替格瑞洛片(阿斯利康制藥有限公司，批準文號H20120486)，其他合并用藥均按照指南給予個體化治療。低劑量替格瑞洛組患者首次給90 mg負荷劑量，之后45 mg/次，2次/d；標準劑量替格瑞洛組患者首次給180 mg負荷劑量，之后90 mg/次，2次/d。口服替格瑞洛3 d后抽取靜脈血行TEG檢測，比較2組患者腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)誘導的血小板聚集抑制率(inhibition of platelet aggregation，IPA)。

1.3 IPA檢測

采用TEG凝血分析儀5000型(Haemoscope公司)及其配套檢測試劑檢測，具體方法為采集3 ml外周靜脈血，室溫放置30 min后，30轉/min離心5 min制備富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)，吸取PRP后將剩余血樣以160轉/min離心8 min，制備貧血小板血漿(platelet-poor plasma，PPP)；用自體PPP調整PRP的血小板計數為(200～250)×109/L，室溫下備用。取PPP 300 μl置于比色管杯中作為空白對照，取PRP 300 μl置于比色管作為檢測品，向檢測樣品中加入終濃度為20 μmol/L 的ADP，誘導血小板聚集，通過分析儀得到血小板聚集動態曲線，曲線最高點即最大血小板聚集率(maximal aggregation rate，MAR)。IPA由計算機軟件根據以下公式計算IPA(%)=(用藥前MAR-用藥后MAR)/用藥前MAR×100%。ADP誘導的血小板抑制率通常要求IPA≥50%。

1.4 隨訪

隨訪12個月，比較2組患者主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCE)和大出血事件發生率。MACCE包括心源性死亡、再次心肌梗死、再次血運重建和腦卒中。大出血事件包括顱內、消化道等重要臟器及嚴重的鼻出血、齒齦出血、皮下出血。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般臨床資料比較

2組患者年齡、性別、體質量指數、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療患者比例等差異均無統計學意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者服用藥物3 d后ADP誘導的IPA比較

口服替格瑞洛3 d后抽取靜脈血行TEG檢測評價血小板功能，標準劑量組患者的IPA顯著高于低劑量替格瑞洛組患者[(83.4±2.5)%vs(67.3±4.7)%，P=0.043]，說明標準劑量抗血小板效果更強，但2組 IPA<50%患者比例[13.5%(7/52)vs5.2%(5/96)，P=0.219]差異無統計學意義。

2.3 2組患者治療12個月MACCE及大出血事件發生率比較

2組患者心源性死亡、再次心肌梗死、再次血運重建、腦卒中及MACCE 發生率差異均無統計學意義(P>0.05)；低劑量替格瑞洛組患者較標準劑量替格瑞洛組患者大出血事件發生率[9.6%(5/52)vs24.0%(23/96)，P=0.033]顯著降低，差異有統計學意義(表2)。

3 討 論

ACS在老年人群中發病率較高且是患者主要死亡原因之一，文獻報道>75歲老年人占所有因急性心肌梗死住院患者的1/3，占所有因心肌梗死導致死亡患者的2/3[6]。老年ACS患者常合并多種疾病，合并CRI的高齡患者體內凝血機制也會出現異常，因此抗血小板治療后出血風險更高，抗血小板藥物種類的選擇及劑量面臨極大的困難。出血事件是影響患者預后和導致住院病死率增加的重要危險因素之一，并且與出血事件的嚴重程度正相關，出血患者停用抗血小板藥物后會再次導致缺血事件發生，從而增加患者死亡率，因此降低出血與缺血風險同樣重要。

雙重抗血小板治療是ACS患者治療的基石，用藥時間應>12個月[7]，現有指南對雙聯抗血小板治療的劑量給出了推薦，在使用阿司匹林的基礎上聯合替格瑞洛90 mg， 2次/d，或氯吡格雷75 mg，1次/d，這些推薦雖基于大型、多中心、雙盲、隨機臨床試驗，但這些研究中涉及的亞洲患者較少，且CRI是大多數臨床試驗的排除標準，因此關于老年ACS合并CRI患者抗血小板治療的循證醫學證據有限。著名PLATO 研究[8]中關于慢性腎臟疾病患者的亞組研究，接近1/2的患者(3237例)年齡>75歲，并且基線資料分析表明年齡是這類患者出血風險增加的重要因素。PEGASUS-TIMI 研究納入21 000例患者，患者至少有1項高危因素(年齡≥65 歲、2次心肌梗死病史、糖尿病、冠脈多支血管病變、腎功能不全)。隨機給予替格瑞洛90 mg，2次/d；替格瑞洛60 mg，2次/d或安慰劑治療，結果表明，替格瑞洛90 mg、2次/d組,或替格瑞洛6 mg、 2次/d組，相比安慰劑組均能顯著降低患者MACCE 發生率[替格瑞洛(90 mg)組vs安慰劑組(HR=0.85，95%CI0.75～0.96;P=0.008)；替格瑞洛(60 mg)組vs安慰劑組(HR=0.84，95%CI0.74～0.95;P=0.004)]。

表1 2組患者一般臨床資料比較

BMI: body mass index; NSTE-ACS: non-ST segment elevation acute coronary syndrome; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; LVEF: left ventricular ejection fraction; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate

表2 2組患者治療12個月MACCE及大出血事件發生率比較

MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events; MI: myocardial infarction

替格瑞洛(60 mg)組的大出血事件和不良反應(如呼吸困難)發生率更低，說明低劑量替格瑞洛有效抗血小板的同時降低了患者出血風險，低劑量替格瑞洛可能更適合ACS患者的長期抗血小板治療[9,10]。相關亞洲人群的臨床試驗[11,12]已報道，即使降低一定程度的劑量，替格瑞洛的IPA仍優于氯吡格雷。Husted等[13]研究結果表明替格瑞洛50 mg、2次/d的IPA 仍高于氯吡格雷75 mg、1次/d。Hiasa等[14]納入139 例亞洲穩定的冠心病患者(<80歲)，均接受過 PCI治療或有過ACS病史，隨機分為3組，分別給予替格瑞洛45 mg，2次/d ；替格瑞洛90 mg，2次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d治療，結果表明，服用研究藥物后第28天，替格瑞洛45 mg、2次/d組IPA 雖低于替格瑞洛90 mg、2次/d，但仍高于氯吡格雷組?？紤]種族、體質量、飲食結構等因素，適合國人的替格瑞洛劑量需要進一步大樣本量的研究。

本研究結果表明低劑量替格瑞洛與標準劑量替格瑞洛有同樣的抗血小板聚集效果；在有效性方面，隨訪12個月后表明低劑量替格瑞洛組總MACCE發生率與標準劑量替格瑞洛組差異無統計學意義，但低劑量替格瑞洛組大出血事件發生率顯著低于標準劑量替格瑞洛組[9.6%(5/52)vs24.0%(23/96)，P=0.033]，可能與替格瑞洛抑制血小板作用較強有關，減少用量可減少發生出血事件的風險，因此初步說明低劑量替格瑞洛同樣可發揮較好的抗血小板作用，同時降低患者出血風險，可能更好地平衡了老年ACS合并CRI患者缺血與出血事件的風險。

綜上所述，低劑量替格瑞洛可有效抗血小板聚集和降低大出血事件發生風險，同時不增加患者MACCE發生率，可更好地平衡老年ACS合并CRI患者缺血與出血事件風險，但仍需大型隨機對照的臨床研究證實。