右美托咪定對老年脊柱手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知的影響

樊娟，田慶榮，滕金亮，夏登云，李福龍

(1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，張家口 075000；2河北省張家口市萬全區(qū)醫(yī)院麻醉科，張家口 076250)

脊柱手術(shù)由于創(chuàng)傷大，手術(shù)時(shí)間長，術(shù)中出血量多，易導(dǎo)致患者術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為血壓增高、心率增快、應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平升高等，因此術(shù)中常通過使用大量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物以及控制性降壓等手段來減輕相關(guān)并發(fā)癥[1]。鎮(zhèn)靜過量可引起低腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)和控制性低血壓，已被研究證實(shí)為老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的高危因素[2，3]，而右美托咪定是唯一不抑制呼吸并可自然喚醒的鎮(zhèn)靜藥,具有催眠、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)作用[4-6]。為此，我們針對右美托咪定對老年脊柱手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)因子及術(shù)后認(rèn)知的影響進(jìn)行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科2016年4月至2017年11月?lián)衿趯?shí)施脊柱手術(shù)的老年患者120例，年齡65～83歲，隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為右美托咪定(dexmedetomidine)組和生理鹽水組，每組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者因脊柱損傷、椎管狹窄需實(shí)施脊柱手術(shù)治療；(2)患者年齡≥65歲；(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有肝腎功能疾病；(2)長期使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物；(3)既往伴有精神及認(rèn)知功能障礙。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得患者同意。

1.2 麻醉方法

所有患者無麻醉前用藥，入室后常規(guī)監(jiān)測收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、心率(heart rate,HR)、心電圖 (electrocardiogram，ECG)、脈搏血氧飽和度(pluse blood oxgen saturation,SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)和BIS。開通靜脈通路，行橈動(dòng)脈穿刺持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動(dòng)脈血壓，靜脈誘導(dǎo)依次注射地塞米松5 mg、芬太尼3 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg,3 min 后行氣管插管控制呼吸，潮氣量6 ml/kg，根據(jù)PETCO2監(jiān)測值調(diào)整呼吸頻率，術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚(4～8)mg/(kg·h)，瑞芬太尼(0.1～0.2)μg/(kg·min)，順苯磺酸阿曲庫銨0.4 mg/(kg·h)維持麻醉，維持BIS值為50的鎮(zhèn)靜深度。右美托咪定組患者在建立靜脈通路后即刻靜脈泵注負(fù)荷劑量0.5 μg/kg 的右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，批號13112232)，持續(xù)輸注10 min，然后以0.3 μg/(kg·h)的速度持續(xù)泵注到手術(shù)結(jié)束前30 min。生理鹽水組則根據(jù)右美托咪定的量計(jì)算等容量生理鹽水量然后泵注(石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023200)。開始縫皮時(shí)停止泵注丙泊酚，術(shù)畢停止泵注瑞芬太尼。待患者神志及咳嗽、吞咽反射恢復(fù)，自主呼吸恢復(fù)(>12次/min)，吸入空氣5 min后SpO2≥95%時(shí)拔除氣管插管，送至恢復(fù)室，評估患者Steward蘇醒評分，評分為6分時(shí)轉(zhuǎn)出恢復(fù)室。Steward蘇醒評分標(biāo)準(zhǔn)如下。清醒程度：完全清醒2分；對刺激有反應(yīng)1分；對刺激無反應(yīng)0分。呼吸道通暢程度：可按醫(yī)師吩咐咳嗽2分，不用支持可以維持呼吸道通暢1分，呼吸道需要予以支持0分。肢體活動(dòng)度：肢體能做有意識(shí)的活動(dòng)2分，肢體無意識(shí)活動(dòng)1分，肢體無活動(dòng)0分。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 麻醉效果 記錄2組患者麻醉時(shí)間(開始麻醉誘導(dǎo)至停止吸入七氟烷時(shí)間)、手術(shù)時(shí)間(切皮至縫皮結(jié)束時(shí)間)、出血量、丙泊酚和瑞芬太尼用量。

1.3.2 應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo) 觀察2組患者T0(術(shù)前1 d)、T1(術(shù)后4 h)、T2(術(shù)后24 h)、T3(術(shù)后48 h)時(shí)間點(diǎn)皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)水平變化。

1.3.3 認(rèn)知功能及睡眠評分 采用簡易認(rèn)知功能評估(Mini-Mental State Estimation,MMSE)量表從時(shí)間向力、即刻記憶、延遲記憶、地點(diǎn)向力、語言、注意力及計(jì)算力、視空間7個(gè)方面對患者術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、5 d、7 d認(rèn)知水平進(jìn)行評估，總分30分。27～30分為正常；21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙；10～20分為中度認(rèn)知功能障礙；0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)量表對術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月時(shí)的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評分。0～3分：睡眠質(zhì)量非常好；4～8分：睡眠質(zhì)量一般，健康輕微受影響；9～16分：睡眠質(zhì)量糟糕，健康明顯受影響；>17分：睡眠質(zhì)量差，健康嚴(yán)重惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

右美托咪定組男性35例，女性25例，年齡(70.6±8.6)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(24.3±1.9)kg/m2，受教育年限(11.0±3.2)年，合并高血壓病、糖尿病、冠心病46例。生理鹽水組男性37例、女性23例，年齡(72.6±7.3)歲， BMI(24.1±2.0) kg/m2，受教育年限(10.9±4.1)年，合并高血壓病、糖尿病、冠心病43例。所有患者術(shù)前服藥將血壓控制在160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，血糖控制在9 mmol/L以下，近1個(gè)月無心絞痛發(fā)作。2組患者的年齡、性別、BMI、受教育年限、合并癥、ASA分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者麻醉效果比較

2組患者麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。右美托咪定組患者丙泊酚和瑞芬太尼用量低于生理鹽水組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.3 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)激因子水平比較

2組患者T0時(shí)間點(diǎn)Cor、AngⅡ和IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn)Cor和IL-6水平較T0升高，AngⅡ水平較T0下降,且生理鹽水組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn)Cor、AngⅡ和IL-6水平高于右美托咪定組患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.4 2組患者術(shù)后認(rèn)知功能和睡眠評分比較

2組患者T0時(shí)間點(diǎn)MMSE和 PSQI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn) MMSE評分低于T0時(shí)間點(diǎn)，PSQI評分高于T0時(shí)間點(diǎn)，右美托咪定組相比生理鹽水組患者M(jìn)MSE評分高，PSQI評分低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

3 討 論

老年患者隨著年齡升高，機(jī)體機(jī)能逐漸衰退，全身小動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化，血管調(diào)節(jié)功能降低，因此在手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)下循環(huán)系統(tǒng)的適應(yīng)能力差，圍術(shù)期易出現(xiàn)血壓波動(dòng)，并出現(xiàn)心、腦、腎等重要臟器并發(fā)癥[7]。同時(shí)焦慮、疼痛等也可致患者應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，出現(xiàn)全麻蘇醒期躁動(dòng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙[8，9]。

表1 2組患者麻醉效果比較

表2 2組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)激因子水平比較

Cor: cortisol; AngⅡ: angiotensinⅡ; IL-6: interleukin-6. Compared with T0,*P<0.05; compared with normal saline group,#P<0.05. T0: 1 d before operation; T1: 4 h after operation; T2: 24 h after operation; T3: 48 h after operation

表3 2組患者術(shù)后認(rèn)知功能和睡眠評分比較

MMSE: Mini-Mental State Estimation; PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index. Compared with T0,*P<0.05; compared with normal saline group,#P<0.05. T0: 1 d before operation T1: 4 h after operation; T2: 24 h after operation; T3: 48 h after operation

本研究結(jié)果表明2組患者術(shù)后T1、T2時(shí)間點(diǎn)Cor水平均較T0時(shí)間點(diǎn)高，原因可能為下丘腦-垂體-腎上腺軸是參與應(yīng)激反應(yīng)的重要內(nèi)分泌軸，手術(shù)應(yīng)激時(shí)它與Cor的負(fù)反饋機(jī)制受損，從而導(dǎo)致Cor水平升高。同時(shí)患者體內(nèi)大量兒茶酚胺物質(zhì)通過腎上腺素受體介導(dǎo)的cAMP通路抑制自然殺傷細(xì)胞與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，影響巨噬細(xì)胞抑制IL-2的釋放，促進(jìn)IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)釋放。IL-6是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中最靈敏和重要的標(biāo)志物，與手術(shù)損傷關(guān)系最密切，在損傷后機(jī)體急性時(shí)相反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[10]，圍術(shù)期IL-6水平升高與組織損傷程度有關(guān)。本研究也表明2組患者術(shù)后T1、T2時(shí)間點(diǎn)IL-6水平較T0時(shí)間點(diǎn)升高。AngⅡ是反映人體應(yīng)激程度的指標(biāo)，本研究生理鹽水組患者AngⅡ水平T1、T2時(shí)間點(diǎn)均高于右美托咪定組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明右美托咪定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感作用減輕了患者應(yīng)激反應(yīng)程度，但2組患者AngⅡ水平均低于術(shù)前T0，可能與麻醉中應(yīng)用丙泊酚、肌肉松弛劑等麻醉藥物的擴(kuò)血管作用有關(guān)，AngⅡ水平與麻醉藥物的相關(guān)性和量效關(guān)系還有待于進(jìn)一步探討。

右美托咪定是α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有高選擇性，作用于藍(lán)斑突觸前膜α2受體而抑制去甲腎上腺素的釋放，從而抑制突觸后膜興奮性和去甲腎上腺素能神經(jīng)的背束纖維，控制大腦皮質(zhì)覺醒反應(yīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，其作用類似于自然睡眠，同時(shí)無呼吸抑制等不良反應(yīng)[11，12]，可降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[13]。

脊柱手術(shù)難度較高，因此對手術(shù)麻醉的要求也嚴(yán)格，患者術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)大，血壓易升高，從而術(shù)中出血量增加，因此需控制性降壓，既往通過增加丙泊酚和阿片類藥物用量來完成術(shù)中控制性降壓，麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥用量增加可增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，尤其對自身生理病理改變且器官功能有所下降的老年患者來說，風(fēng)險(xiǎn)更大，術(shù)后認(rèn)知功能障礙常表現(xiàn)為記憶、社交、認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)能力等損害[14-16]。本研究結(jié)果顯示右美托咪定組患者丙泊酚和瑞芬太尼用量減少，因此可降低丙泊酚和阿片類藥物致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[17]。MMSE簡單方便，靈敏度較高，是評估認(rèn)知功能最可靠的工具。本研究表明T0時(shí)間點(diǎn)MMSE和 PSQI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn) MMSE評分低于T0時(shí)間點(diǎn)，PSQI評分高于T0時(shí)間點(diǎn)，右美托咪定組相比生理鹽水組患者M(jìn)MSE評分高，PSQI評分低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示采用右美托咪定輔助麻醉降低老年患者術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)并對睡眠有幫助，該結(jié)論與許珍真等[18]研究一致。

綜上所述，老年脊柱手術(shù)患者應(yīng)用右美托咪定可有效降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙，為增強(qiáng)老年脊柱手術(shù)麻醉效果，降低不良反應(yīng)提供科學(xué)依據(jù)。本試驗(yàn)不足之處是樣本量少，大樣本多中心研究結(jié)果更具有指導(dǎo)意義，僅僅通過MMSE和PSQI評分評估老年患者圍術(shù)期的意識(shí)狀態(tài)不夠全面，對患者遠(yuǎn)期認(rèn)知的影響未做研究，有待進(jìn)一步改進(jìn)。