老年人醫院獲得性急性腎損傷的臨床特點及用藥分析

連興基，陳源漢，林潔珊，吳燕華，3，余楓，3，胡文學，3，劉偉，3，郝文科,3*

(1汕頭大學醫學院，汕頭 515000；廣東省人民醫院，廣東省醫學科學院：2腎內科，3廣東省老年醫學研究所，廣州 510080)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是住院患者常見并發癥，病死率高，且近年來發病率呈現明顯上升趨勢。老年人因特殊的腎臟生理改變及基礎疾病多常需服用多種藥物，因此易受腎毒性藥物影響，AKI發生率可能更高，且預后更差[1]。臨床上引發醫院獲得性急性腎損傷(hospital-acquired acute kidney injury,HA-AKI)的病因多種多樣，但在AKI的管理工作中最困難的是確定AKI 是否由于藥物引起，因此詳細了解患者發生AKI時腎毒性藥物的使用情況至關重要。本文回顧性分析住院發生HA-AKI的患者及同期非AKI患者的臨床特點、可能致患者腎毒性的藥物使用情況以及預后指標等，以期為臨床預防HA-AKI的發生提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2012 年1月到 2016年12月廣東省人民醫院老年病房年齡≥60歲的住院患者7029例。其中HA-AKI患者1830例(HA-AKI組)，非AKI患者4650例(非AKI組)，余549例為社區獲得性AKI患者(根據本研究目的，社區獲得性AKI不作為組別進行分析討論)。排除標準：(1)排除數據缺失；(2)腎移植或截肢患者；(3)住院期間7 d內血肌酐(serum critinine,SCr)檢查<2次；(4)峰值SCr<53 μmol/L；(5)估算腎小球濾過率(estimated glome-rular filtration rate,eGFR)<15 ml/(min·1.73 m2)；(6)住院時間>30 d。本研究經廣東省人民醫院倫理管理委員會同意批準(批準文號GDREC.2016327H)。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 根據2012年全球腎臟病預后組織(Global Kidney Disease Prognosis Organization, KDIGO)指南定義判斷AKI：SCr在48 h內升高0.3 mg/dl或7 d內SCr增加≥1.5倍基線值[2]。HA-AKI定義為入院24 h之后由于醫源性檢查和治療用藥等導致的AKI。

1.2.2 觀察指標 對比分析2組患者基本數據，包括年齡、性別、Charlson并發癥指數(Charlson comorbidity index，CCI)評分和相關并發癥；觀察住院結局，包括有無轉重癥監護病房(intensive care unit,ICU)治療、透析、心肺復蘇、住院天數、住院費用等；觀察有可能導致腎毒性藥物的使用情況等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者臨床特點比較

HA-AKI患者在老年住院病房發生比例為26.0%(1830/7029)。與非AKI組比較，HA-AKI組患者年齡、基礎SCr及eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的比例顯著增加(P<0.001)，同時CCI評分≥3分、合并糖尿病、慢性腎臟病、周圍血管病、腦血管病變及結締組織病的比例亦顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.001；表1)。

2.2 2組患者可能致腎毒性藥物的使用情況

HA-AKI組利尿劑或脫水劑、腎上腺素受體激動劑、糖肽類抗生素及抗心力衰竭使用比例均高于非AKI組，且差異有統計學意義(P均<0.05)。而β內酰胺類抗生素、ACEIs或ARBs、NSAIDs、碘造影劑、氨基糖苷類抗生素和化療藥使用比例均低于非AKI組，差異有統計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 HA-AKI組患者發病后繼續使用有可能導致腎毒性藥物的情況

與發病前比較，發病后HA-AKI組患者碘對比劑使用比例減少[0.5%(10/1830)vs6.6%(120/1830)]，利尿劑及脫水劑[35.4%(647/1830)vs32.0%(585/1830)]、ACEIs或ARBs[33.8%(618/1830)vs29.4%(538/1830)]、NSAIDs[25.2%(462/1830)vs22.0%(403/1830)]、腎上腺素受體激動劑[10.3%(188/1830)vs6.6%(121/1830)]、糖肽類抗生素[2.0%(36/1830)vs1.3%(24/1830)]、化療藥[1.2%(22/1830)vs0.4%(8/1830)]在HA-AKI發生后比例仍在增加，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 2組患者住院結局比較

與非AKI組比較，HA-AKI組患者需要轉ICU、心肺復蘇、血液透析的比例、住院天數、住院費用、總體病死率及CCI評分≥3分的病死率顯著增加(P<0.05；表3)。

2.5 HA-AKI發病后繼續使用可能致腎毒性藥物的種類與住院結局分析

表1 2組患者臨床資料比較

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular fitration rate; CCI: Charlson comorbidity index; CKD: chronic kidney disease

表2 2組患者可能致腎毒性藥物的使用情況

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury; ACEIs or ARBs: angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs

表3 2組患者患者住院結局比較

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury; ICU: intensive care unit; CCI: Charlson comorbidity index

表4 HA-AKI發病后繼續使用可疑腎毒性藥物的種類與住院結局分析

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury. Compared with none,*P<0.05; compared with only 1 drug,#P<0.05; compared with concomitant 2 drugs,△P<0.05; compared with concomitant 3 drugs,▲P<0.05

3 討 論

HA-AKI的發病原因有腎前性、腎性及腎后性因素，也可能是幾種因素共同參與導致，臨床上有時難以確認引起HA-AKI具體的單個因素。本文回顧性分析了住院期間導致HA-AKI的各種原因及HA-AKI發生前后可能致腎毒性藥物的使用情況。

根據國際腎臟病組織公布的數據顯示，每年約有1330萬人在住院期間被診斷AKI，成年住院患者AKI的發生率為21%[3]。一項有關中國老年住院患者發生HA-AKI的流行病學研究顯示，65～79歲年齡段HA-AKI發生率為15.44%，而>80歲的老年患者發生率更高，約達22.22%[4]。本研究顯示，老年人HA-AKI發生率高達26.0%，處于較高水平，提示老年人HA-AKI發生率較高，需要引起重視。老年人較高的HA-AKI發生率可能與其合并多種慢性疾病相關。本研究發現，老年病房HA-AKI組患者合并慢性并發癥的比例明顯高于非AKI組，推測原因可能是老年群體全身血管條件較差(如急性心力衰竭、缺血及感染等)，更易導致eGFR下降及對腎的損傷性刺激。CCI評分常被應用于評價腎臟疾病及危重疾病等的嚴重性程度[5]，且CCI評分對住院患者的短期預后有良好的預測能力[6]。本研究也發現，老年病房HA-AKI組患者CCI評分≥3分的比例更高，提示老年人合并多種疾病可能導致老年患者HA-AKI的發生。

老年人合并多種慢性疾病，常需聯合應用多種藥物治療，因此暴露于腎毒性藥物的可能性更大，這也可能是發生AKI的重要原因。Ge等[4]統計數據顯示，>65歲老年患者在發生AKI前約38.6%～51.4%有腎毒性藥物的暴露史；Muriithi等[7]發表了1993～2011年133個經腎活檢證實的急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis,AIN)病例，其中導致AIN的前3位藥物為抗生素、NSAIDs及質子泵抑制劑；國內另外一項多中心研究還發現[8]，在誘導AKI的所有藥物中利尿劑占22.2%，僅次于抗生素。而本研究發現利尿劑或脫水劑、腎上腺素受體激動劑、抗心力衰竭藥物及糖肽類抗生素藥物在HA-AKI組的使用比例均高于非AKI組。利尿劑或脫水劑在本研究中顯示使用比例較高(32.0%)，但使用利尿劑或抗心力衰竭藥物的患者多數合并心或腎功能不全，推測多數病例HA-AKI發生的原因并非利尿劑導致，利尿劑可能只是屬于腎前性加重因素，因此臨床上合理使用利尿劑必須引起重視。而抗心力衰竭藥物與HA-AKI發生關系尚未明確，需在今后的研究進一步探討。腎上腺素受體激動劑在本研究中HA-AKI組的使用比例較高，推測主要原因為：需要使用腎上腺素受體激動劑的患者多數已處于循環血容量不足的狀態，為發生AKI的高危人群，并且使用藥物后易造成保護性的腎血管收縮，導致相對性的腎缺血。另外，既往研究顯示比較常見的易致腎損傷的藥物有NSAIDs、碘對比劑及氨基糖苷類抗生素等，在本研究中HA-AKI組患者上述3種藥物的使用比例并未高于非AKI組，推測可能是因為老年病房患者為高危人群，臨床醫師在選擇這些已明確具有腎毒性的藥物時會更謹慎，對于藥物的劑量和療程以及選擇對比劑的種類上亦更重視。化療藥物的腎毒性一直是大家關注的焦點之一。本研究中并未發現在HA-AKI組中化療藥的使用比例高于非AKI組，推測可能是因為返院化療的患者多數是短期住院，沒有重復測量SCr，從而造成漏診，因此對化療患者需定期復查SCr以便及時發現藥物性腎損傷。本研究未能明確這些可能致腎毒性藥物與AKI的直接因果關系，但為臨床醫師提供了HA-AKI發病前可能致腎毒性藥物的使用頻率情況，以方便其合理掌握適應證和個體化用藥原則，盡可能減少藥源性腎損害的發生。

盡管近年來醫療技術相對提高，老年住院患者AKI相關報道的病死率波動在10.3%～19.6%[4]，但仍為較高水平。國內外研究均顯示，HA-AKI可明顯增加住院患者住院天數、醫療花費及透析比例等不良結局[9,10]。本研究顯示老年病房HA-AKI組患者病死率達11.31%，相比非AKI患者，其住院天數、住院費用、需轉ICU的比例及血液凈化治療的比例均明顯增高，這表明老年患者一旦發生HA-AKI，其病死率較高，醫療資源消耗增大。此外，HA-AKI發生后，調整腎毒性藥物的使用是首要任務。國外有研究顯示對AKI的延遲認識及缺乏重視是住院病死率的一項獨立危險因素[11]。而國內研究也有發現，對非腎科病房老年人AKI的早期識別及診斷有助于腎科醫師的及時會診及患者預后的改善[12]。但本研究結果顯示在老年病房發生HA-AKI后，所關注的大部分可能致腎毒性藥物的使用比例有增無減，提示臨床醫師在腎毒性藥物對HA-AKI的危險性方面重視不足。大多情況下，對于已知明確導致AKI的藥物，臨床醫師多會停用或更換，但對于尚不確定是否對AKI產生影響的藥物，繼續使用將會影響HA-AKI的恢復和預后。本研究分析了HA-AKI發生后患者繼續使用可疑致腎毒性藥物種類與預后的關系，發現HA-AKI患者其住院天數、住院費用、轉ICU治療比例及病死率等隨使用可疑腎毒性藥物的種類增多有顯著增加的趨勢。因此，當住院患者發生HA-AKI后，臨床醫師應提高警惕，盡量避免目前還在使用的藥物對腎臟可能存在的影響，及時根據高危人群的腎功能狀態調整用藥劑量及療程。

綜上，HA-AKI使患者的住院時間延長，醫療費用及病死率增加，與患者的不良預后直接相關。在 AKI 的防治工作中，合理選擇和使用藥物、對藥物相關 AKI 的早期識別和管理以及采取個體化的治療方案至關重要。但本數據庫只關注了部分腎毒性藥物，且暫時缺乏腎毒性藥物劑量以及中藥的相關資料，因此還有待進一步分析研究。