干細(xì)胞標(biāo)記物Musashi—1與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系的研究進(jìn)展

李躍飛 鄭晶晶 于聰祥

摘 要：子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴的多因素疾病。干細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)具有自我更新及多向分化潛能的未分化細(xì)胞群，能無限增埴分裂。EMs確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的異常增殖、分化將導(dǎo)致EMs的發(fā)生，因此提出EMs可能是一種干細(xì)胞疾病。Musashi-1是最新發(fā)現(xiàn)的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物之一，其在Wnt/β-catenin等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮著重要作用，與EMs的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)就干細(xì)胞標(biāo)志物Musashi-1與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；干細(xì)胞；Musashi-1

中圖分類號：R711.71 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.014

文章編號：1006-1959（2018）23-0048-03

Abstract：Endometriosis is a multifactorial disease of estrogen dependence，Stem cells are undifferentiated cells with self-renewal and multiple differentiation potentials within the body. It can multiply and divide indefinitely. The exact pathogenesis of EMs is not fully understood. In recent years， domestic and international studies have found that， abnormal proliferation and differentiation of endometrial stem cells will result in EMs， so it may be a stem cell disease. Musashi-1 is one of the most recently discovered tumor stem cell markers， which plays an important role in the signal transduction pathway of Wnt/β-catenin， which is closely related to the occurrence and development of EMs. The relationship between stem cell marker Musashi-1 and endometriosis is summarized as follows.

Key words：Endometriosis；Stem cells；Musashi-1

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是雌激素依賴的多因素疾病，指具有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位所引起的疾病，育齡期婦女EMs發(fā)生率為10%～15%[1]。EMs是具有侵襲性的良性疾病，其病變廣泛、形態(tài)多樣，有浸潤、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為，被形象地稱為“良性癌”，可引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛、生育能力低下及月經(jīng)失調(diào)等癥狀[2]，確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜的生理性修復(fù)，且子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的異常增殖、分化將導(dǎo)致EMs的發(fā)生，并提出EMs可能是一種干細(xì)胞疾病[3]。本文就干細(xì)胞標(biāo)志物Musashi-1與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病關(guān)系綜述如下。

1干細(xì)胞

干細(xì)胞（stem cell，SC）是機(jī)體內(nèi)具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能的未分化細(xì)胞群，能無限增埴分裂，亦可長期處于靜止?fàn)顟B(tài)。按其來源和分化潛能不同分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，IPS）和成體干細(xì)胞（adult stem cell，ASCs） 。ASCs由ESCs分化而來，為定向未分化細(xì)胞，可分化為一種特定的細(xì)胞株，也可以分化為原先組織中不存在的細(xì)胞類型，廣泛存在于多種組織，通過自我更新長期存在，甚至伴隨生命的整個(gè)過程，是目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。

2干細(xì)胞與子宮內(nèi)膜異位癥

“經(jīng)血逆流與種植學(xué)說”是EMs發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說，但無法解釋育齡期婦女普遍存在經(jīng)血逆流，而只有少數(shù)人發(fā)病的現(xiàn)象，更無法解釋臨床上行子宮切除術(shù)后的婦女仍有發(fā)病，甚至男性前列腺癌患者長期服用雌激素治療后出現(xiàn)類似EMs的表現(xiàn)[4]。張繼雯等[5]從EMs患者在位內(nèi)膜中成功分離出具有強(qiáng)克隆形成能力的子宮內(nèi)膜SC，經(jīng)過凍存及傳代培養(yǎng)具有干細(xì)胞無限增殖、自我更新、定向分化及異位病灶形成能力，佐證了SC參與子宮內(nèi)膜異位癥的形成[6]。Musashi-1是最新發(fā)現(xiàn)的腫瘤SC標(biāo)志物之一，與EMs的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3 Musashi

3.1概述 2011年學(xué)者提出[7]，Musashi家族是一種進(jìn)化保守的RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding protein，RBP）-Drosophila蛋白的同源蛋白，Musashi蛋白表達(dá)于腸道、胃、乳腺等組織中，最早發(fā)現(xiàn)于果蠅，為果蠅感覺器官前體細(xì)胞不對稱分裂所必須。人Musashi-1由362個(gè)氨基酸組成，N端含有2個(gè)保守的RRM結(jié)構(gòu)域（RNA Recognize Domain）。研究發(fā)現(xiàn)Musashi-1在血液、消化、呼吸、泌尿等腫瘤中表達(dá)升高，在惡性腫瘤中表達(dá)的陽性率明顯高于良性病變，而其來源的正常組織均呈陰性表達(dá)，Musashi-1可通過調(diào)節(jié)Wnt/-catenin、Hedgehog、Notch等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與腫瘤預(yù)后相關(guān)，可作為腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物[8，9]。

3.2 Musashi-1與膽總管腺癌 Musashi-1可能是胃腸道SC的標(biāo)記物[10]，ALDH1A1是乳酸脫氫酶（aldehyde dehyrogemasel，ALDH）家族重要成員之一，是催化細(xì)胞內(nèi)乙醛氧化為乙酸的細(xì)胞溶質(zhì)酶，參與多種組織的分化與基因表達(dá)，也是正常SC和腫瘤SC生長分化的必需物質(zhì)，可作為兩者重要的生物學(xué)標(biāo)記物之一[11]。黃江生研究發(fā)現(xiàn)[12]，膽總管腺癌Musashi-1和ALDH1表達(dá)的陽性率明顯高于癌旁組織，且惡性程度越高二者的表達(dá)量越高，提示Musashi-1和（或）ALDH1可能與膽總管腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Liu DC等[13]也提出Musashi-1與膽管癌病理分期、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，推測Musashi-1可作為膽總管腺癌早期診斷及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

3.3 Musashi-1與乳腺癌 SC對乳腺癌的復(fù)發(fā)和及轉(zhuǎn)移與至關(guān)重要，SC是造成腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥性的主要原因[14]。乳腺上皮細(xì)胞中，Musashi-1可通過增加生長因子PLFl水平以及對Wnt信號通路抑制因子DKK3的抑制，參與乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展[15]。Jang GB等[16]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫瘤SC中Wnt/β-catenin的表達(dá)水平高于實(shí)體腫瘤組織，Wnt/β-catenin小分子抑制劑CWP232228通過減弱IGF-I的活性，可抑制β-catenin調(diào)控的轉(zhuǎn)錄，而減少干細(xì)胞的數(shù)目。因此，推測Musashi-1可以作為乳腺癌疾病診斷及預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)。

3.4 Musashi-1與子宮內(nèi)膜癌 Musashi-1通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后的翻譯過程以保持SC處于未分化的狀態(tài)，其在維持SC狀態(tài)和腫瘤發(fā)生方面起到重要作用。丁文婧等[17]發(fā)現(xiàn)，Musashi-1在子宮內(nèi)膜癌組織中呈高表達(dá)，而且分期越高、分化越低的子宮內(nèi)膜腺癌中Musashi-1陽性表達(dá)率越高。Gotte M等[18]證實(shí)，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中存在著Musashi-1高表達(dá)且具有SC特性的細(xì)胞亞群，Musashi-1通過SC相關(guān)因子Notch-1、Hes-1及P21（WAF1/CIP1）來調(diào)控子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的周期及凋亡。由此說明，SC參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展，并與其預(yù)后密切相關(guān)。

4 Musashi-1與子宮內(nèi)膜異位癥

Deane JA等[19]提出由SC表達(dá)的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telmerase reverse transerintase，TERT）可使細(xì)胞多次分裂，避免因端粒丟失導(dǎo)致細(xì)胞衰老，可作為子宮內(nèi)膜SC標(biāo)志物，Musashi-1的表達(dá)模式與TERT在表達(dá)部位、數(shù)量及月經(jīng)周期等方面呈一致性。這表明Musashi-1陽性細(xì)胞具有高增殖潛能的SC特性。Yu CX等[20]通過研究EMs患者月經(jīng)第1天脫落及未脫落子宮內(nèi)膜Musashi-1和β-catenin的表達(dá)水平，并觀察其月經(jīng)第1天及第5天子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)Musashi-1及β-catenin在實(shí)驗(yàn)組脫落內(nèi)膜、未脫落內(nèi)膜的相對表達(dá)量均高于對照組脫落內(nèi)膜和未脫落內(nèi)膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且實(shí)驗(yàn)組脫落內(nèi)膜及未脫落內(nèi)膜中Musashi-1和β-catenin的相對表達(dá)量呈正相關(guān)，而對照組中二者無相關(guān)性。與對照組各組子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)相比，EMs患者月經(jīng)第1天未脫落內(nèi)膜腺上皮分泌細(xì)胞形態(tài)大小不一，排列紊亂，細(xì)胞漿內(nèi)線粒體、核糖體等細(xì)胞器豐富，核異型明顯，見大量膠原原纖維；月經(jīng)第1天脫落內(nèi)膜胞漿內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)，線粒體等細(xì)胞器豐富；月經(jīng)第5天在位內(nèi)膜分泌細(xì)胞的纖毛和微絨毛異常增多、變長；胞質(zhì)內(nèi)線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器異常豐富，常見核異型。因此提出干細(xì)胞因子Musashi-1可能通過激活Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與子宮內(nèi)膜異位病灶的形成；而且EMs超微結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致其功能變化，以致其具有“干性”的子宮內(nèi)膜在“異域”局部微環(huán)境作用下形成異位病灶。目前在子宮內(nèi)膜、羊水及胎盤等組織中均已發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞[21]，這表明子宮內(nèi)膜是多潛能SC來源之一。Musashi-1可能通過激活Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞器超微結(jié)構(gòu)及數(shù)量的改變，使EMs患者脫落、未脫落子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞抑制了細(xì)胞復(fù)制性衰老，使其具有較強(qiáng)的增殖、分裂活性，是子宮內(nèi)膜異位囊腫形成的基礎(chǔ)[22]。

國內(nèi)外學(xué)者從分子生物學(xué)水平及細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變的研究，提出干細(xì)胞因子Musashi-1可能通過激活Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與子宮內(nèi)膜異位病灶的形成；并通過改變細(xì)胞器超微結(jié)構(gòu)及數(shù)量，使EMs患者脫落、未脫落子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞抑制了細(xì)胞復(fù)制性衰老，使其具有較強(qiáng)的增殖、分裂活性，以致其具有“干性”的子宮內(nèi)膜在“異域”局部微環(huán)境作用下形成異位病灶[2，20，22]。佐證了子宮內(nèi)膜SC參與EMs的形成，但關(guān)于子宮內(nèi)膜SC起源及SC微環(huán)境是如何通過信號途徑調(diào)節(jié)其分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞的過程，在EMs形成過程中除了Musashi-1外，有哪些干細(xì)胞相關(guān)因子發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞理論開始從源頭探尋子宮內(nèi)膜的正常生理及異位內(nèi)膜的病理起因，這一嶄新思路將對EMs病因、診斷及治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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收稿日期：2018-9-23；修回日期：2018-10-5

編輯/楊倩