Th22細胞及其效應因子在自身免疫性皮膚病中的作用研究進展

徐欣欣 孫其樂 王一汀

[摘要]Th22細胞是近年來最新發現的CD4+T細胞亞群，可通過分泌白介素-22（IL-22）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及少量的白介素-13（IL-13）和白介素-26（IL-26）等細胞因子而發揮作用，并且能特征性地表達趨化因子受體（CCR）CCR6+、CCR4+和CCR10+，與皮膚的病理生理及穩態之間存在著密切聯系。近年來部分研究發現Th22細胞在某些皮膚病中尤其是自身免疫性皮膚病及其不同發展時期表達程度明顯不同。由此提示Th22細胞可能與疾病的活動度密切相關，提示在免疫性皮膚病中可能發揮至關重要的作用。本研究就近年來Th22細胞在自身免疫性皮膚病中的表達程度相關研究進展作一綜述，為其在此類皮膚病中的作用提供理論依據，同時也為明確相關疾病的發病機制及有效治療方案提供新的思路和見解。

[關鍵詞]Th22；系統性硬化癥；紅斑狼瘡；貝赫切特綜合征

[中圖分類號] R392.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（a）-0043-04

[Abstract] Th22 cells are the newly discovery of CD4+T cell subsets in recent years. They can secrete interleukin-22 （IL-22）， tumor necrosis factor （TNF-α） and a small amount of interleukin-13 （IL-13） and interleukin-26 （IL-20） and can express CCR6+， CCR4+ and CCR10+ in CC chemokine receptor （CCR）， which are closely to the pathophysiology and homeostasis of the skin. In recent years， some studies have found that the expression level of Th22 cells in some skin diseases， especially in autoimmune dermatal diseases and their different development stages are significantly different， which suggests that Th22 cells may be closely related to the degree of disease activity， indicating that they may play a crucial role in immune dermatosis. The research reviews recent advances in the level of expression of Th22 cells in autoimmune dermatoses， so as to provide a theoretical basis for their role in this type of dermatology and also provide new ideas and insights for clear understanding of the pathogenesis and effective treatment of related diseases.

[Key words] Th22； Systemic sclerosis； Systemic lupus erythematosus； Behcet′s disease

Th22細胞是CD4+T細胞家族中的一員，是免疫細胞的一種。當機體感染細菌、病毒等病原體時能夠激活其他免疫細胞，協助機體對抗感染，在監控和協調免疫細胞引發炎癥過程中起重要作用。目前某些免疫性皮膚病的病因及發病機制尚未完全闡明，并且在治療上存在一定爭議。近年來眾多國內外研究發現，Th22細胞在炎癥性及自身免疫性皮膚病中表達水平不同，甚至影響疾病的轉歸及預后。因此本研究通過總結分析Th22細胞的相關研究成果，為某些免疫性皮膚病的病因及發病機制尋找理論依據，并提出新的研究方向。并通過探討Th22細胞在自身免疫性皮膚病發病機制中的作用及相互關系，對疾病的發展具有參考價值，為治療方案提供新的方向和思路。

1 Th22細胞

1.1 Th22細胞的來源、分化

Th22細胞指的是由Duhen等[1]和Trifari等[2]于2009年分別報道的由白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）共同刺激CD4+T細胞產生的物質，分泌白介素-22（IL-22）和TNF-α，可特征性表達趨化因子受體CCR6+、CCR4+和CCR10+，其關鍵轉錄因子是芳香烴受體（aryt hydrocarbon receptor，AHR）。Duhen等[1]還指出，Th22細胞低表達或不表達Th17和Th1的轉錄因子維甲酸相關孤核受體（retinoid acid receptor related orphan receptor，ROR）γt和T-bet，因此Th22是獨立于Th1、Th2和Th17的細胞亞群，換句話說，Th22細胞是一個新的Th細胞譜系[2]。

IL-6和TNF-α等多種細胞因子可誘導Th22細胞的分化。另一方面也有報道稱，通過提高轉化生長因子（transforming growth factor，TGF-β）的濃度可以抑制這種分化。Ouyang等[3]研究發現，當單一應用IL-6時，可使大量的CD4+T細胞向Th22細胞分化，由此推測IL-6對Th22細胞的分化起至關重要的作用。然而，當IL-6和TNF-α共同刺激時，則發現Th22細胞較單獨應用IL-6時數目增高，提示TNF-α在Th22細胞的分化中存在起促進作用的可能[4]。另有研究表明[2]，類漿樣樹突狀細胞和普通的樹突狀細胞也可誘導CD4+T細胞向Th22細胞分化，其中，可以產生IL-6和TNF-α的類漿樣樹突狀細胞作用更甚，由此提示，類漿樣細胞對于誘導Th22細胞的作用強于普通的樹突狀細胞。

1.2 Th22細胞效應機制

Th22細胞可分泌IL-22、TNF-α，也可分泌少量的IL-13和IL-26，其中可發揮Th22細胞生物學效應的最主要細胞因子是IL-22。Kerstin等[5]通過研究以IL-9刺激小鼠的T淋巴瘤細胞BW5147從而發現IL-22，并且首次將其描述為IL-10相關的T細胞來源的誘導因子（IL-ⅡF），隨后不久被證實為新型的細胞因子，最后被定義為IL-22[6]。IL-22是由Th17細胞、Th22細胞、γδT細胞、中性粒細胞等共同產生的IL-10家族成員之一[7-8]。IL-22受體是由2個亞基IL-22R1和IL-10R2組成的異二聚體，其中包括細胞外部分、跨膜部分和細胞內部分3個部分。其中IL-22對IL-22R1亞基具有很高的親和性，但對IL-10R2親和力較低。然而，IL-10R2對IL-22-IL22R1復合物以及IL-22氨基酸序列的多肽具有可測的親和性，IL-22與IL-22R1的結合導致了IL-22的構象變化，從而有利于IL-22-IL22R1復合物對IL-10R2的二次結合[9]。IL-22和IL-22R的復合體誘導了一系列下游信號通路，其中最重要的是C-Jun-氨基末端激酶/信號轉導和轉錄活化因子（JAK/STAT）信號通路。此外，IL-22也可以活化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的3條主要通路：有絲分裂激活蛋白激酶-胞外信號調節激酶-P90核糖體s6激酶（MEK-ERK-RSK），C-Jun-氨基末端激酶/應激激活蛋白激酶（JNK/SAPK），p38激酶途徑。大量研究均表明，IL-22主要是調節組織細胞尤其是上皮組織的功能，而對免疫細胞的作用較弱，甚至沒有作用，同時據報道，IL-22也為促炎細胞因子，導致病理改變[10]。在角化細胞中，IL-22可誘發β-抗菌肽2、3和鈣調節蛋白（S100）A7、S100A8、S100A9的生成；在支氣管上皮細胞中，IL-22可以誘發β-抗菌肽2、S100A7、S100A12的生成，此外IL-22還可以誘導黏蛋白，比如：結腸和氣管上皮細胞中的黏蛋白（MUC）1以及結腸上皮細胞中的MUC3、MUC10、MUC13。IL-22在皮膚、腸道及肺臟的上皮細胞和基質細胞中發揮作用，換句話說，與其在自身免疫性疾病中的炎癥作用相反，IL-22在預防其他疾病的炎癥方面也起著保護作用。因此，IL-22也被認為是組織修復和宿主防御的關鍵因素[11-12]。IL-22在炎癥性腸病的小鼠模型中發揮保護性甚至治療作用[13]。總之，IL-22是一種穩定的細胞因子，維持著邊界器官和組織的完整性，只是偶爾發揮促炎性作用，但其通過增強抗菌肽的上皮釋放，粒細胞生成及其在外周組織中的累積來協調抗感染保護[14]。

TNF-α是Th22細胞的另一效應因子，最初被人們在抗腫瘤作用研究中廣泛應用。如今，眾多試驗研究表明，TNF-α具有多種生物學效應，TNF-α不僅可抑制T細胞活化，還可激活B細胞和樹突狀細胞以及促進腫瘤細胞的凋亡，從而參與腫瘤和自身免疫性疾病的發病機制。

2 Th22細胞與自身免疫性皮膚病

2.1系統性硬化癥

系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種發病機制不明確的自身免疫性結締組織病，侵犯皮膚、血管和內臟器官。真皮纖維化是SSc的一個重要方面，在這種情況下，除了血管病和自體免疫外，皮膚的參與伴隨著其他器官和組織的纖維化，是SSc的本質特征，是一種局部皮膚纖維化疾病，以Th2型免疫應答為主。但近年來研究發現，一種不同于Th1和Th2細胞的CD4+T亞群，即Th22細胞與系統性硬化癥存在密切聯系。研究發現，由IL-22介導產生的角蛋白6和角蛋白16也能在SSc皮損中高度表達[15]。此外，Aden等[16]通過試驗研究表明，與健康對照組比較，在SSc的表皮中，IL-22+T細胞被過度表達。TNF可以促進真皮成纖維細胞IL-22受體IL-22R1和IL-10R2的表達，而TGF-β則可以降低其表達。IL-22使成纖維細胞完成對TNF的應答，并且還可以通過有利于TNF誘導的角化細胞活化來促進促炎成纖維細胞顯型[17]。進一步研究發現，與健康對照組比較，IL-22在局限性硬皮病和SSc患者的真皮和表皮中過度表達[18]。據報道，當皮膚浸潤Th22細胞時，能產生纖維細胞生長因子并能高水平表達纖維蛋白CCL7[19]，推測Th22細胞可能在SSc患者的皮膚纖維化發展中起作用。還有試驗表明，皮膚成纖維細胞表達IL-22受體并產生細胞外基質成分以響應IL-22的免疫應答[20-21]，表明該細胞因子對皮膚纖維化有直接影響。另外，在博萊霉素誘發的肺纖維化小鼠模型中，膠原型V型預處理對纖維化的抑制與IL-22、IL-6及IL-17的表達顯著降低有關[22]。因此，IL-22在SSc組織纖維的病理生理中起著重要作用。

2.2系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種具有典型特征的自身免疫性疾病，嚴重影響患者的生活質量，可產生多種自身抗體以及免疫復合物的沉積，導致多器官組織損傷。其發病機制復雜，包括遺傳因素、環境因素、免疫、感染、激素、藥物等因素[23-24]，其中免疫異常發揮著重要的作用，包括細胞因子的分泌失調，T細胞失衡和失能以及多克隆B細胞的異?；罨痆25-26]。Yang等[27]通過酶聯免疫吸附法檢測Th22細胞在SLE患者血清中的表達水平，結果表明，IL-22在單純SLE患者血清中表達增高，而在狼瘡性腎炎中表達水平明顯降低，提示Th22細胞及IL-22在SLE患者的不同組織中表達水平不同，因此可認為Th22細胞可能作為SLE不同組織受累的良好指標。同年，Zhao等[28]為了確定IL-22在SLE發病機制中的潛在作用，選取20例SLE患者和18例與之年齡相匹配的健康受試者，研究表明，IL-22在SLE患者中的表達高于健康對照組，提示IL-22可能在SLE的發病機制中發揮作用，同時還表明IL-22與Th22在SLE患者中成正相關[29]。還有報道稱，IL-22表達水平的高低對評估SLE的活動度有一定的價值[30]。Zhong等[31]通過流式細胞學和酶聯免疫吸附試驗證明，CCR6+、CCR4+和CCRl0+在SLE患者血清中表達水平明顯高于健康對照組。綜上所述，Th22細胞與其相關的效應因子及其受體在SLE患者中存在不同程度的升高，這對研究SLE患者不同時期的治療具有間接的指導意義。

2.3貝赫切特綜合征

貝赫切特綜合征（Behcet′s disease，BD）又稱白塞病，是一種全身性自身免疫性疾病，主要表現為反復的口腔及生殖器潰瘍、眼部炎癥和皮膚損害。據報道，調節性T細胞的減少及Th1和Th22細胞的增加可能參與了BD的發病機制。Esin等[32]不僅揭示了Th22細胞在BD患者中顯著升高，還發現口腔潰瘍復發的頻率與Th22細胞的升高有關。還有研究表明，IL-22與疾病活動以及BD中小血管炎癥的存在相關，這可以闡明IL-22在該病發病機制中的作用。同時還發現，在患葡萄膜炎的BD患者中的IL-22表達水平明顯高于單純BD患者和健康受試者。Sugita等[33]通過從BD患者眼部取樣，發現樣本中含較高的IL-22和TNF-α。由此提示，IL-22與TNF-α細胞可能參與BD患者眼部的免疫反應。

3結語與展望

綜上所述，Th22細胞作為一種新型輔助性T細胞亞群，具備特殊的表型和生物學效應，通過與其他因子協同作用，在皮膚的自穩調節和病理生理發生機制中具有重要作用。Th22細胞及其效應因子對于自身免疫性皮膚病可以是保護性的，也可以是致病性的，有針對性的研究其在相關性皮膚病中的表達水平，對疾病的發生、發展、治療和預后具有重要的臨床價值。

[參考文獻]

[1]Duhen T，Geiger R，Jarrossay D，et al.Production ofinterleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells[J].Nat lmmunol，2009，10（8）：857-863.

[2]Tfifari S，Kaplan CD，Tran EH，et al.Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from TH-17，TH-1 and TH-2 cells[J].Nat Immunol，2009，10（8）：864-871.

[3]Ouyang WJ，KoIIs JK，Zheng Y.The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in infIammation[J].Immunity，2008，28（4）：454-467.

[4]Eyerich S，Wagener J，WenzeI V，et al.IL-22 and TNF-a represent a key cytokine combination for epidermal integrity during infection with Candida albicans[J].Eur J Immunol，2011，41（7）：1894-1901.

[5]Kerstin W，Ellen W，Katrin W，et al.Biology of interleukin-22[J].Semin Immunopathol，2010，32（1）：17-31.

[6]Schulze-Tanzil G，Zreiqat H，Sabat R，et al.Interleukin-10 and articular cartilage：experimental therapeutical approachesin cartilage disorders[J].Curr Gene Ther，2009，9（4）：306-315.

[7]Lisa AM，Sarah AJ，Mathilde R，et al.Retinoic acid expression associates with enhanced IL-22 production by γδT cells and innate lymphoid cells and attenuation of intestinal inflammation[J].J Exp Med，2013，210（6）：1117-1124.

[8]Zindl CL，Lai JF，Lee YK，et al.IL-22-producing neutrophils contribute to antimicrobial defense and restitution of colonic epithelial integrity during colitis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（31）：12768-12773.

[9]Perusina LM，Lin Y，Fang J，et al.Biological and pathological activities of interleukin-22[J].J Mol Med（Berl），2016， 94（5）：523-534.

[10]Dudakov JA，Hanash AM，van den Brink MR.Interleukin-22：immunobiology and pathology[J].Annu Rev Immunol，2015，33：747-785.

[11]Muhl H，Scheiermann P，Bachmann M，et al.IL-22 in tissue-protective therapy[J].Pharmacol，2013，169（4）：761-771.

[12]Eidenschenk C，Rutz S，Liesenfeld O，et al.Role of IL-22 in microbial host defense[J].Curr Top Microbiol Immunol，2014，380：213-236.

[13]Li LJ，Gong C，Zhao MH，et al.Role of interleukin-22 in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2014， 20（48）：18177-18188.

[14]EyerichK，Dimartino V，Cavani A.IL-17 and IL-22 in immunity：Driving protection and pathology[J].Eur J Immunol，2017，47（4）：607-614.

[15]Mathian A，Parizot C，Dorgham K，et al.Activated and resting regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions[J].Ann Rheum Dis，2012，71（7）：1227-1234.

[16]Aden N，Nuttall A，Shiwen X，et al.Epithelial cells promote fibroblast activation via IL-1alpha in systemic sclerosis[J].Invest Dermatol，2010，130（9）：2191-2200.

[17]Brembilla NC，Dufour AM，Alvarez M，et al.IL-22 capacitates dermal fibroblast responses to TNF in scleroderma[J].Ann Rheum Dis，2016，75（9）：1697-1705.

[18]Mathian A，Parizot C，Dorgham K，et al.Activated and resting regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions[J].Ann Rheum Dis，2012，71（7）：1227-1234.

[19]Liu M，Wu W，Sun X，et al.New insights into CD4+T cell abnormalities in systemic sclerosis[J].Cytokine Growth Factor Rev，2016，28：31-36.

[20]Brembilla NC，Dufour M，Alvarez M，et al.IL-22 capacitates dermal fibroblast responses to TNF in scleroderma[J].Ann Rheum Dis，2015，75（9）：1697-1705.

[21]Wolk K，Haugen HS，Xu W，et al.IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-γ are not[J].J Mol Med （Berl），2009，87（5）：523-536.

[22]Moulton VR，Tsokos GC.T cell signaling abnormalities contribute toaberrant immune cell function and autoimmunity[J].J Clin Invest，2015，125（6）：2220-2227.

[23]Bernatsky S，Smargiassi A，Barnabe C，et al.Fine particulate air pollutionand systemic autoimmune rheumatic disease in two Canadian provinces[J].Environ Res，2016，146， 85-91.

[24]Zhu X，Xu J，Li S，et al.Role of abnormal anterior pituitary hormones-growth hormone and prolactin in active systemic lupus erythematosus[J].J Clin Exp Med，2015，8（10）：19223-19231.

[25]Chauhan，Moore，Chen，et al.Fc（RⅢa-Syk co-signal）modulates CD4+T cell response and up-regulates toll-like receptor（TLR）expression[J].J Biol Chem，2016，291（3）：1368-1386.

[26]Jafari-Nakhjavani，Abedi-Azar，Nejati，et al.Correlation of plasma interleukin-18 concentration and severity of renal involvement and disease activity in systemic lupus erythematosus[J].J Nephropathol，2016，5（1）：28-33.

[27]Yang XY，Wang HY，Zhao XY，et al.Th22，but not Th17 might be a good index to predict the tissue involvement of systemic lupus erythematosus[J].Immunology，2013，33（4）：767-774.

[28]Zhao L，Jiang Z，Jiang Y，et al.IL-22+CD4+T-cells in patients with active systemic lupus erythematosus[J].Exp Biol Med，2013，238（2）：193-199.

[29]Zhao L，Ma H，Jiang Z，et al.Immunoregulation therapy changes the frequency of interleukin（IL）-22+CD4+T cells in systemic lupus erythematosus patients[J].Clin Exp Immunol，2014，177（1）：212-218.

[30]Lin J，Yue LH，Chen WQ.Decreased plasma IL-22 levels and correlations with IL-22-producing T helper cells in patients with new-onset systemic lupus erythematosus[J].Immunology，2014，79（2）：131-136.

[31]Zhong W，Jiang Y，Ma H，et al.Elevated levels of CCR6+T helper 22 cells correlate with skin and renal impairment in systemic lupus erythematosus[J].Sci Rep，2017，7（1）：12962.

[32]Esin AC，Fulya C，Ayse C，et al.IL-22-secreting Th22 and IFN-γ-secreting Th17 cells in Behcet′s disease[J].Mod Rheumatol，2014，24（5）：802-807.

[33]Sugita S，Kawazoe Y，Imai A，et al.Role of IL-22-and TNF-α-producing Th22 cells in uveitis patients with Behcet's disease[J].Immunology，2013，190（11）：5799-5808.

（收稿日期：2018-04-10 本文編輯：孟慶卿）