2型糖尿病患者血脂管理的研究進展

程力 石翔

[摘要]糖尿病是心腦血管疾病的獨立危險因素，而心腦血管疾病又是糖尿病患者常見的并發癥和死亡的主要原因，降脂治療可以顯著降低糖尿病患者發生心血管事件的風險，使2型糖尿病患者獲益。本研究通過查閱中國、歐洲及美國2型糖尿病防治指南、血脂異常防治指南及一些臨床實驗，對2型糖尿病患者是否需啟動調脂治療、何時啟動調脂治療、調脂目標值的設定、選擇何種調脂藥物、藥物的劑量及血脂達標后是否繼續使用他汀類藥物等問題進行了闡述。通過本研究，加深對2型糖尿病患者管理的了解。

[關鍵詞]2型糖尿病；血脂異常；他汀類；綜述

[中圖分類號] R394 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（a）-0039-04

[Abstract] Diabetes is an independent risk factor for cardio-cerebrovascular disease， and cardio-cerebrovascular disease is the main cause of complications and death in diabetic patients. Lipogenic treatment can significantly reduce the risk of cardiovascular events in diabetic patients and benefit patients with type 2 diabetes. By consulting the guidelines for the prevention and treatment of type 2 diabetes in China， Europe and the United States， the guidelines for the prevention and treatment of abnormal blood lipids， and some clinical experiments， the research in detail describes some questions like whether or not patients with type 2 diabetes need to start lipid-regulating treatment， when they need to start lipid-regulating treatment， and setting the target value of lipid-regulating， which type of lipid-regulating agent， the dose of the drug， and whether it is necessary to continue to use Statins after the blood lipids are up to the standard， etc. Through the study， the management of patients with type 2 diabetes is further understood.

[Key words] Type 2 diabetes； Dyslipidemia； Statins； Review

糖尿病的流行病學調查研究顯示，近30年來，我國的糖尿病患病率顯著增加，目前已成為繼心腦血管、腫瘤之后另一個嚴重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。研究表明[1]，糖尿病動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的獨立危險因素，就糖尿病患者而言，其發生心腦血管疾病的風險是非糖尿病患者的2～4倍，發生卒中的風險是非糖尿病患者的2～4倍，發生糖尿病外周動脈疾病的風險是非糖尿病患者的3～5倍，而心腦血管疾病又是糖尿病患者常見的并發癥和死亡的主要原因。據統計[2]，50%～80%的糖尿病患者存在心腦血管并發癥，其中約70%的糖尿病患者死于嚴重的心血管并發癥。

1 2型糖尿病患者啟動調脂治療的循證證據

糖尿病患者心血管病危險因素控制（the action to control cardi ovascular risk in diabetes，ACCORD）、退伍軍人糖尿病研究（the veterans affairs diabetes trial，VADT）、使用百普樂與達美康緩釋片對2型糖尿病患者血管事件影響的評估研究（action in diabetes and vascular disease—preterax and diamicron modified release controlled evaluation，ADVANCE）等大型臨床研究結果顯示，采取強化降糖策略，對病程較長、年齡較大、有多個心血管危險因素，或已經發生過心血管病變的糖尿病患者而言，不能降低其心血管事件及猝死發生的風險，反而顯著增加了低血糖的危險[3-5]。美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟病學會（ACC）/美國糖尿病學會（ADA）聯合聲明指出，“1次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的嚴重并發癥可能會抵消一生維持血糖正常范圍內所帶來的益處”。2型糖尿病患者的血脂異常與胰島素抵抗有關[6]。由于胰島素作用不足、胰島素抵抗致使極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）產生過多，而清除減少[7]，并最終導致動脈硬化，從而導致心血管不良事件發生。他汀類藥物可改善胰島素，是目前隨機化臨床研究（RCT）能降低ASCVD發生風險最充分的證據，改善患者預后的調脂藥物[1]。英國心臟保護研究（HPS）[8]、阿托伐他汀糖尿病協作研究（CARDS）[9]等多項研究證實，調脂治療可以使所有心血管事件減少、全因死亡減少、卒中減少，被各國糖尿病指南所采納[10-11]。我國2型糖尿病患病率近年來呈逐漸遞增趨勢，但對于血脂異常的知曉率、治療率和控制率處于降低水平。Ji等[12]研究結果發現，我國糖尿病的治療現狀與指南仍有差距，在所有登記的2型糖尿病患者中合并血脂異常的患者占42%，而其中接受調脂治療的患者僅占55%，并且糖尿病患者的血脂控制達標率較低。因此，我國糖尿病合并血脂異常者的血脂管理情況嚴峻。

2中外2型糖尿病患者血脂異常防治策略

2.1血脂監測、生活方式干預

對于大多數糖尿病患者而言，其血脂異常常表現為TG升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高或正常[13]。對于無心血管疾病（CVD）危險因素，且血脂處于正常范圍內的2型糖尿病患者，每年應至少監測1次血脂，包括總膽固醇（TC）、LDL-C、TG及HDL-C；對于有多重CVD危險因素的患者，則應每3個月監測血脂1次。血脂異常與生活方式有密切關系，積極干預生活方式是防治血脂異常和ASCVD的基礎，并應貫穿整個2型糖尿病的治療過程[14]。健康、規范的生活方式包括：①堅持心臟健康飲食（低鹽、低脂、低糖，減少飽和脂肪、膽固醇、反式脂肪的攝取，以谷類、薯類等膳食纖維為主，增加黏性纖維、n-3多不飽和脂肪酸、植物固醇/甾醇的攝入；②規律運動；③減輕體重（如有指征），保持理想體重；④戒煙限酒，每日飲酒≤50 ml。

2.2調脂目標值設定

在應用調脂藥物治療時，關于設立調脂目標值，各國指南存在差異。《中國2型糖尿病防治指南》（2017年版）[11]及《中國成人血脂異常防治指南》（2016年修訂版）[15]均指出，推薦設立調脂目標值，并推薦將降低LDL-C作為首要的目標，非HDL-C作為次要目標，非HDL-C=TC-（HDL-C）。設定調脂目標值后，醫師能更準確地評估調脂方案的有效性，更有效地與患者溝通，提高患者服藥的依從性，有利于給患者制定更安全、有效的調脂治療方案。并且，取消調脂目標值在我國沒有相關研究證據和理由[16-17]。在設立調脂目標值問題上，歐洲指南亦推薦設立調脂目標值，該指南強調了設立目標值的重要意義。指南亦推薦LDL-C作為治療首要靶標，并推薦根據有無ASCVD病史、膽固醇水平、10年致死性CVD風險SCORE評分進行危險分層，根據分層不同制定個體化的LDL靶標；推薦第二治療靶標為非HDL-C；不推薦HDL-C作為治療靶標；不推薦ApoB/ApoAI和非HDL-C/HDL-C作為治療靶標，僅可用于風險評估，但不作為診斷或治療靶標。與中國、歐洲不同的是，以美國為代表的部分國外新發表的血脂異常治療指南則不推薦設定調脂目標值[18-19]，理由是：目前尚無隨機對照研究證據證明將血脂控制在何種目標范圍內，同時也無研究證據表明以哪一種血脂降至目標范圍內為標準，進而能使ASCVD危險最大幅度地下降。

2.3調脂治療

《美國糖尿病協會（ADA）指南》（2015版）[20]提出，取消LDL-C目標值，依據患者的心血管危險度推薦他汀藥物治療強度：①年齡<40歲，若無除糖尿病之外的CVD危險性因素無需使用他汀藥物；若存在額外的CVD的危險因素（如基線LDL-C≥100、高血壓、吸煙、超重/肥胖）應使用中等強度或高強度他汀藥物治療；如存在明確的CVD（既往發生過心血管事件或急性冠脈綜合征）應使用高強度他汀藥物治療；②年齡40～75歲者，如無額外CVD危險因素應使用中等強度他汀藥物治療，如存在CVD危險因素或明確的CVD應使用高等強度他汀藥物治療；③年齡>75歲者，如無額外CVD危險因素應使用中等強度他汀藥物治療；如存在CVD危險因素應使用中等強度或高強度他汀藥物治療；如存在明確的CVD應使用高強度他汀藥物治療；④當糖尿病患者TG≥1.7 mmol/L和/或HDL-C降低（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L），在優化血糖控制及強化生活方式干預后，TG仍未降低，且空腹TG≥5.7 mmol/L，若相關繼發性疾病發生風險高，應考慮藥物治療，以減少胰腺炎發生風險；⑤推薦他汀類為首選調脂藥物，因為在降低ASCVD風險上，與單獨使用他汀類藥物相比，聯合貝特類藥物、煙酸未獲得額外的心血管效益，故一般不予推薦；⑥妊娠期禁用他汀類藥物治療。

2016版《歐洲血脂異常管理指南》[21]提出，推薦LDL-C作為治療首要靶標；推薦第二治療靶標為非HDL-C，依據心血管危險分層推薦治療目標值：①有明確心血管疾病病史，包括急性冠狀動脈綜合征（ACS）、血運重建術后（經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術）、陳舊性心肌梗死、外周動脈疾病、短暫性腦缺血發作，LDL-C的控制靶標是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制靶標是<2.6 mmol/L；如果LDL-C基線較高，為1.8～3.5 mmol/L，較基線至少降低50%；②年齡>40歲、無CVD病史等的糖尿病患者，若具有多個CVD危險因素（血脂異常、吸煙、高血壓），或合并靶器官損傷，如蛋白尿，LDL-C的控制靶標是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制靶標是<2.6 mmol/L，及ApoB<80 mg/dl；如果LDL-C基線為2.6～5.2 mmol/L，較基線至少降低50%；③對無CVD危險因素或靶器官損傷證據的2型糖尿病患者，LDL-C的控制靶標是<2.6 mmol/L，非HDL-C的控制靶標是<3.4 mmol/L，及ApoB<100 mg/dl。在降脂藥物的選擇上，仍首選他汀類藥物，即使合并TG升高（>2.3 mmol/L），也推薦首選單用他汀類，在強化生活方式干預后仍不達標，可考慮聯合貝特類藥物減少胰腺炎發生風險。在治療劑量的選擇上與中國不同的是，推薦最高劑量或根據患者耐受情況選擇最高耐受劑量。

我國2型糖尿病防治指南（2017年版）[14]提出，進行調脂藥物治療時，推薦降低LDL-C作為首要的目標，非HDL-C作為次要目標。依據患者ASCVD危險高低，推薦：①極高危組：有明確ASCVD病史，包括ACS、MI、血運重建術后等，LDL-C的控制目標是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制目標是非<2.6 mmol/L；②高危組：年齡>40歲，無ASCVD病史，具有1個或多個CVD危險因素，如吸煙、高血壓、血脂異常、一級親屬心血管病家族史，LDL-C的控制目標是<2.6 mmol/L，非HDL-C的控制目標是<3.4 mmol/L；③年齡<40歲，無明確ASCVD病史，若合并血脂異常（LDL-C>2.6 mmol/L），或有多個CVD危險因素，LDL-C的控制目標是<2.6 mmol/L，在強化生化方式干預后仍未達標，可考慮使用他汀類治療。④如果LDL-C基線值較高，在使用調脂藥物治療時，最大耐受劑量治療3個月后，仍未降至上訴血脂目標值，采用將LDL-C從基線至少降低50%也可帶來明顯的心血管保護作用。部分極高危患者，若LDL-C基線值已在基本目標值以內，這時可采用調脂藥物將其LDL-C從基線值降低30%左右為目標以降低心血管疾病發生風險；⑤LDL-C達標后，若TG水平仍較高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀治療的基礎上加用降低TG藥物如貝特類（以非諾貝特首選）或高純度魚油制劑，并使非HDL-C達到目標值。如果空腹TG≥5.7 mmol/L，為了預防急性胰腺炎，首先使用降低TG的藥物[22]；⑥在降脂治療時，首選他汀類藥物，對于無法達到降脂目標，或服用他汀類、貝特類藥物出現肝損傷、肌痛等不良反應而無法耐受時，可考慮使用非他汀類調脂藥物（如膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸鰲合劑、脂必泰、多廿烷醇等）；⑦妊娠期間禁用他汀類藥物，但合并高TG（>5.7 mmol/L）時，如果強化生活方式干預不能使TG降低，可考慮使用降低TG的藥物（貝特類、煙酸或魚油）治療，以減少急性胰腺炎的發生風險。

在他汀類起始劑量選擇上，歐美等國指南推薦臨床上起始就使用高強度他汀，但使用高強度他汀藥物治療對中國患者而言，其獲益及安全性尚缺乏相關臨床數據[23]。HPS2-THRIVE[24]研究表明，在中國患者中，使用中等強度他汀藥物治療時，出現肝功能異常（肝酶升高>正常值上限3倍）風險超過歐洲患者10倍，出現肌病風險是歐洲患者10倍以上。目前，尚無關于中國患者高強度他汀治療的安全性數據。我國專家基于療效、安全性、治療費用等因素，并結合我國研究證據，推薦臨床上起始應用低、中強度他汀藥物，隨后根據個體治療過程中的療效及患者的耐受情況，適當調整劑量，同時強化生化方式干預，若膽固醇水平不達標，可考慮聯合應用其他調脂藥物（如依折麥布），可獲得安全有效的調脂效果。指南還強調長期堅持調脂治療最為重要[16-17]。

3 LDL-C控制達標后是否繼續使用他汀

絕大多數患者在使用他汀藥物治療時不會出現不良反應，耐受良好，對于接受大劑量他汀治療者不良反應反生率較高，常見的不良反應有：肝功能異常（主要表現為轉氨酶升高）[25-26]、他汀相關肌肉癥狀（SAMS）[27]、增加新發糖尿病風險[28]、認知功能異常[29]，那么，LDL-C控制達標后是否繼續使用他汀？治療高膽固醇血癥/血脂異常的目的在于降低ASCVD風險。研究發現，LDL-C達標后停用他汀藥物，80%的患者血脂再度不達標。并且，LDL-C下降持續時間越長，降幅越大，主要ASCVD風險降低更多。世界衛生組織心血管疾病防治指南強調“他汀治療要長期堅持，直至終生”。

綜上所述，中外指南、薈萃分析、臨床研究均顯示，降脂可以顯著降低糖尿病患者發生心血管事件的風險，對有ASCVD明確病史、有CVD危險因素及血脂異常的2型糖尿病患者應啟動調脂治療，臨床上首選他汀類調脂藥物，對于我國2型糖尿病患者而言，臨床上起始應用低、中強度他汀，調脂達標后，應長期堅持治療，直至終生。

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（收稿日期：2018-05-31 本文編輯：孟慶卿）