2型糖尿病患者血清生長分化因子-15水平與心血管病風險的關系＊

胡愛平，汪 揚，吳 靜，姜海峰，李冬梅

糖尿病已成為全球性的公共衛生問題，中國糖尿病患病率增長尤為迅猛。2010年，我國糖尿病患者人數達1.14億［1］，其中85%為2型糖尿病患者。糖尿病和心血管疾病等慢性非傳染性疾病給我國帶來的負擔日益嚴重，其所致的死亡占所有死亡的80%，導致的疾病負擔占所有疾病負擔的70%［2］。糖尿病與心血管疾病關系密切，2型糖尿病是心血管疾病的重要危險因素，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因［3］。因此，糖尿病患者的心血管病風險評估和管理在糖尿病管理中至關重要的。

生長分化因子-15（Growth differentiation factor-15），又名巨噬細胞抑制因子-1（macrophageinhibiting cytokine 1），是轉化生長因子-β（TGF-β）超家族中的成員之一［4］。GDF-15是一種應激反應蛋白，在器官損害時大量表達，可能與適應各種細胞應激有關。近年來，GDF-15在心血管疾病中的作用日益受到重視，有望成為一種新型心血管疾病標志物，用于心血管疾病的診斷、危險分層以及預后評價［5］。GDF-15在急性心肌梗死患者中的表達水平顯著高于不典型胸痛的患者，GDF-15有助于急性胸痛患者的早期診斷并協助進行危險分層［6］；GDF-15的水平與非ST段抬高型心肌梗死患者的預后息息相關［7］，GDF-15水平在正常范圍內則預后較好；GDF-15水平升高則預示著再次心肌梗死和死亡的風險增大。

同時，研究證實，GDF-15與糖尿病相關，血糖升高時GDF-15的表達和分泌增加［8］。2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的心血管疾病危險性是否與患者的GDF-15水平相關尚缺乏證據。

弗蘭明漢風險評分 （Framingham Risk Score，FRS）是目前廣泛接受的一種心血管疾病危險性的評分體系，它以弗蘭明漢心臟研究為基礎發展而來，FRS包括年齡、收縮壓、血壓治療的需要、吸煙狀態、糖尿病、高密度脂蛋白水平和總膽固醇等項目。它用來評估未來心血管疾病的10年風險，評分≥10%為中高危，＜10%為低危。

該研究擬通過檢測T2DM患者血清GDF-15水平并同時進行心血管危險評分，探討T2DM患者中GDF-15水平與FRS的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2017年12月浦口區中心醫院內分泌科T2DM患者資料，排除既往有糖尿病酮癥酸中毒、腫瘤、自身免疫性疾病、肝臟損害、近期有手術或外傷史者，共入組107例，男66 例，女 41 例；年齡 25～85 歲，平均（54.2±13.9）歲；其中合并冠心病7例，頸動脈斑塊38例。另選取在筆者所在醫院既往無糖尿病和心腦血管疾病的健康體檢者29例作為正常對照組，男14例，女15例；平均年齡（44.83±6.15）歲。

1.2 診斷標準 2型糖尿病采用中國糖尿病指南2015版標準；冠心病的診斷經心血管內科醫師確診或有明確病史；頸動脈粥樣硬化斑塊診斷經外周血管彩色多普勒證實的動脈內膜增厚及動脈內的斑塊、鈣化及狹窄等。

1.3 標本采集 所有入院患者均于清晨空腹狀態下測量身高、體質量，測量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），連測2次，間隔10 min，取平均值。抽取靜脈血10 ml，其中5 ml室溫放置2 h后3000轉離心10 min，取上清液3 ml放置于-40℃冰箱低溫保存，標本收集完成后由專人一次性檢測。

1.4 檢測方法 GDF-15試劑盒（ELISA，武漢博士德生物工程有限公司），熱電全自動酶標儀 （美國Thermo MK3）；血脂采用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定；彩色多普勒采用飛利浦IQ5檢測。

1.5 統計學分析 連續性變量用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量使用χ2檢驗。指標間的關系判斷用線性回歸分析。統計學處理采用SPSS 22.0軟件，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3組樣本GDF-15水平比較 3組血清GDF-15 水平分別為（903.35±355.56），（1393.35±871.76），（2209.42±1321.73） pg/ml；A、B 兩組血清 GDF-15水平高于C組，差異有統計學意義（P＜0.01）；B組血清GDF-15水平高于A組，差異有統計學意義（P＜0.01）。 見表 1。

2.2 3組血清GDF-15水平及相關指標比較3 組在 TC、LDL、HDL、SBP、DBP 方面， 差異均無統計學意義（P＞0.05）；A、B 組年齡、BMI、TG、GDF-15、FRS等指標與C組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 A 組與 B 組之間 BMI、TC、TG、LDL、HDL、SBP差異無統計學意義 （P＞0.05）；A組年齡、GDF-15、FRS、DBP與B組比較差異有統計學意義 （P＜0.05）。 見表 1。

2.3 GDF-15的線性回歸分析 將GDF-15與心血管危險因素進行線性回歸分析，發現GDF-15和年齡 （β=0.483，P＜0.001）， 存在頸動脈斑塊 （β=0.345，P＜0.001）、FRS（β=0.535，P＜0.001）正相關，在校正年齡和存在頸動脈斑塊與否后GDF-15與FRS 存在顯著的正相關（β=0.427，P=0.007）。

3 討論

該研究發現，不論單純糖尿病組還是糖尿病合并頸動脈斑塊組，年齡、BMI、TG、FRS、GDF-15 差異均有統計學意義，說明肥胖、血脂、炎癥反應與糖尿病的發生發展有一定的關系。在2型糖尿病患者中血清 GDF15 水平與年齡（β=0.483，P＜0.001）、存在頸動脈斑塊（β=0.345，P＜0.001）、FRS（β=0.535，P＜0.001）是正相關的，在校正年齡和存在頸動脈斑塊與否后，GDF-15與FRS仍存在顯著正相關 （β=0.427，P=0.007），提示2型糖尿病患者中GDF-15水平可能與心血管病危險性增加有關。

表1 3組樣本GDF-15（pg/ml）與相關指標比較

GDF-15是Bootcov等首次于1997年從激活的巨噬細胞中發現［4］。正常情況下，GDF-15顯示出明顯的組織特異性。心臟、胰腺、肝臟、腎臟和結腸中較少表達，而在胎盤和前列腺中高度表達。在應激條件下，GDF-15可從多種細胞 （包括巨噬細胞、心肌細胞、脂肪細胞）中釋放出來。GDF15表達水平隨著年齡、體重指數、胰島素抵抗的進展以及糖尿病的進展增加［9］。

動脈粥樣硬化斑塊的發展和進展是由內皮功能障礙驅動的，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）沉積在內皮下間隙，炎性單核細胞對動脈血管壁的趨化，分化為激活的巨噬細胞，以及在內皮下間隙隨后的轉化為含膽固醇的泡沫細胞［10］。在人頸動脈粥樣硬化斑塊中，免疫活性的GDF-15完全存在于有活性的巨噬細胞中， 和 oxLDL，MnSOD，AIF，caspase-3（CPP32）、PARP、c-jun/ap-1 和 p53 等炎性指標分布一致，從而參與動脈粥樣硬化斑塊的發展［11］。

有研究證實，GDF-15水平的增加與常見的冠狀動脈鈣化、全因死亡和心血管病死亡有關。由于GDF-15能在多種情況下表達升高，且不是糖尿病所特有，所以，筆者推測，可能由于高血糖、高血脂、高血壓、炎癥因子以及大血管內皮細胞的損害等多種因素誘使血清GDF-15水平升高。

研究證實GDF-15水平的增加與年齡增長、存在糖尿病、腎功能障礙和炎癥標志物是相關的，提示通過GDF-15調節細胞凋亡可能是一種控制動脈粥樣硬化和斑塊進展的治療方法。

近年來，急性心肌梗死患者血液中GDF-15水平的升高與炎癥生物標志物相關，提示GDF-15和炎癥之間的聯系［12］。有作者提到了細胞中氧化應激和促炎細胞因子可誘導GDF-15表達，GDF-15的增加與氧化應激、炎癥和內皮細胞功能障礙是有關聯的［13］。而糖尿病、氧化應激、炎癥因子、內皮細胞功能障礙等因素均是心血管疾病的危險因素，它們與GDF-15相關聯，提示了在2型糖尿病患者中GDF-15水平可能作為心血管病風險評估的一種有用的生物標志物。

FRS是一個被廣泛接受的心血管疾病危險性的評分系統，它綜合考慮了多種心血管危險因素，并根據性別，給予各種危險因素不同的權重，并綜合計算而得出。大量研究證實了FRS對心血管疾病的危險的預測作用。

該研究是基于部分2型糖尿病患者的橫斷面調查，初步發現GDF-15與老齡動脈粥樣硬化和心血管病危險性相關。由于患者數量有限及缺乏大樣本隨訪研究，尚不能得到結論性意見，需要大范圍的前瞻性研究來確認GDF-15預測2型糖尿病的心血管疾病風險。