以共濟失調為主要表現的抗NMDA抗體腦炎1例報道并文獻復習

門玉嬌， 朱 輝， 韓 冰， 劉晶瑤

抗NMDAR腦炎是由機體產生針對NMDAR NR1亞單元的特異性IgG抗體所導致的一種最常見的自身免疫性腦炎[1]。主要以精神癥狀、癲癇起病，多數患者伴有認知功能減退并逐漸出現意識障礙、不自主運動、自主神經功能異常等癥狀[2]，而共濟失調表現少見。本文報道1例以共濟失調為主要癥狀的抗NMDAR腦炎患者，以提高臨床醫生對本病的認識。

1 臨床資料

患者，女性，26歲，因左側眼瞼下垂1 m，加重伴走路不穩7 d于2018年3月收治住院。該患于入院前1 m無明顯誘因出現左側眼瞼下垂，在當地中醫診所行針灸治療后有好轉。入院前7 d出現發熱、頭暈癥狀，體溫最高38.0 ℃，伴走路不穩，且頭暈癥狀進行性加重導致無法獨立行走。病程中無肢體無力，無頭痛及惡心、嘔吐、無意識障礙、抽搐等表現。既往史：病前半個月曾患“感冒”。入院查體：血壓130/80 mmHg，神清語明，左眼瞼略下垂，雙側眼球活動自如，可見雙向水平細小眼震。雙側瞳孔等大同圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏。左側鼻唇溝略淺，伸舌居中。四肢肌力5級、肌張力正常。感覺查體無異常。左側指鼻及跟-膝-脛試驗均欠穩準，左側輪替試驗笨拙。雙側Babinski征陽性。昂伯氏試驗陽性，無項強，克氏征陰性。輔助檢查：頭部磁共振平掃+彌散成像可見延髓、橋腦、左側橋臂、大腦腳、基底節多發團片狀異常信號；增強可見局部強化效應(見圖1)。腦電圖可見散在θ波。腰椎穿刺檢查：腦脊液外觀無色透明，顱壓150 mmH2O，白細胞 260×106/L，蛋白定量 660 mg/L；葡萄糖及氯化物均在正常值內，北京協和醫院血清及腦脊液副腫瘤抗體(HU、Yo、Ri、CV2/CRMP5、PNMA2、Amphiphys)均陰性；北京協和醫院血清及腦脊液抗神經節苷脂抗體(GM1-IgG、GD1b-IgG、GQ1b-IgG、GM1-IgM、GD1b-IgM、GQ1b-IgM)均陰性；血清及腦脊液NMDA-R-Ab呈1：32陽性(CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab、DPPX-Ab均陰性)。血尿常規、肝腎功能、抗核抗體系列、血沉、風濕三項、腫瘤標志物等檢查均未見異常；梅毒抗體及HIV抗體陰性。臨床診斷：抗NMDA抗體腦炎。治療上給予免疫球蛋白(0.4 mg/kg/d，共5 d)同時聯合激素沖擊治療(起始量1000 mg/d，按激素減量原則用藥)以及營養神經等對癥支持治療17 d，患者病情明顯好轉，頭暈完全緩解，可下床獨立行走，無發熱及肢體活動不靈。患者出院后繼續口服激素及營養神經治療，2 m隨訪患者一般狀態進一步改善，肢體活動自如生活完全自理。復查頭部MRI+增強掃描可見顱內病灶較前明顯減小且無增強效應。

2 討 論

抗NMDAR腦炎是邊緣性腦炎的一種常見類型。邊緣性腦炎(LE)，首先由Corsellis等提出，是一種亞急性起病的以短時記憶喪失、精神障礙、癇性發作為主要表現的炎癥性腦病，主要累及邊緣系統[3]。LE患者中很多新的抗體被發現，研究較多的主要是電壓門控鉀離子通道(VGKC)和神經元胞膜抗體-NMDA 抗體。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎是美國學者[1]在2007年提出的，是針對NMDAR產生特異性IgG 抗體導致的一種邊緣性腦炎。近年來國內外報道該類型腦炎的臨床病例報道較多，已成為臨床上最常見、發病率最高的自身免疫性腦炎[4]。

抗NMDA受體腦炎的確切發病率仍不清楚。國內崔麗英教授團隊曾對284例不明病因腦炎患者進行抗NMDA受體抗體檢測，發現其中抗NMDA受體腦炎比例為16.2%[5]。NMDAR位于突觸后膜表面，是興奮性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸)受體，其廣泛表達于邊緣葉、下丘腦、腦干等部位，抗體與受體結合，抑制神經元上NMDAR的定位聚集，干擾神經元的正常信息傳遞，從而產生一系列臨床癥狀[6]。

自2007年抗NMDAR 腦炎被發現以來[1]，一系列抗神經原表面抗原抗體(NSAbs)被陸續發現，越來越多的自身抗體介導的自身免疫性腦炎病例被確診，尤其是臨床表現不典型的患者[7]。抗NMDAR 腦炎多見于青年人，尤其是育齡期女性。部分患者可有前驅感染癥狀[8]，臨床上可表現為顯著的精神癥狀、癲癇發作、記憶受損、運動障礙、語言障礙、意識障礙、中樞性低通氣和自主神經功能紊亂等[9]，而共濟失調則鮮有報道。2016年發表在《柳葉刀》雜志的一篇文章[10]指出，診斷抗NMDA腦炎的6組臨床癥狀中，運動障礙包括小腦性共濟失調。本病例患者首發表現為左側動眼神經、面神經麻痹，在當地診所行針灸等中醫治療有好轉。

圖1 患者頭部MRI+增強掃描：箭頭所示T2WI及Flair序列可見左側基底節區(a1，a2)、橋臂(b1，b2)、延髓(c1，c2)多發團片狀高信號(a，b，c為T1WI)；增強可見局部強化效應(d-d2)

此后1 w開始出現發熱，以及頭暈、走路不穩且進行性加重的急性小腦性共濟失調表現為主。查體可見雙眼呈水平眼震，左側共濟運動檢查欠穩準，昂伯氏試驗陽性、雙側病理征陽性。因此根據患者病情進展可知病變部位主要累及中腦、腦橋及小腦等中軸部位；而且病程中患者無精神行為異常、記憶力減退等邊緣系統損害表現，與以往報道的抗NMDA受體腦炎首發癥狀多為幻覺、躁狂、情感淡漠、記憶力減退等不同。結合患者頭部影像學檢查及血清、腦脊液中抗NMDA抗體陽性結果，臨床診斷抗NMDA抗體腦炎明確。有關自身免疫性腦炎的臨床研究中，副腫瘤性抗GABA-B受體腦干腦炎[11]可表現為急性小腦性共濟失調及意識障礙并于發病9 m后發現腫瘤，預后不佳。2014年葡萄牙醫生[12]曾報道了一例以共濟失調為主要表現的抗NMDAR 腦炎，經短期免疫調節治療后預后良好。兒童抗NMDA受體腦炎患兒中亦有出現共濟失調表現者[13]。雖然抗NMDAR 腦炎合并腫瘤的概率較低，但一旦發生多呈惡性，常見腫瘤有卵巢畸胎瘤或肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等[14]。本病例患者住院期間及出院后隨訪至今尚未發現腫瘤征象，應繼續觀察病情轉歸。

頭部核磁共振影像學特征對自身免疫性腦炎的診斷具有重要作用。大約23%～55%的抗NMDAR 腦炎患者可發現頭部MRI 異常[15]，可表現為額葉、頂葉和顳葉內側皮質，亦有雙側海馬[8]，以及腦干和頸段脊髓受累的報道[16]。本病例患者的頭部核磁共振表現為延髓、橋腦、左側小腦半球及橋臂、雙側大腦腳、左側基底節可見多發病灶，部分有強化效應(見圖1)。病變部位主要集中在腦干，與抗NMDAR 腦炎常見影像學改變不符，具有特殊性。抗NMDA腦炎重癥患者腦電圖常表現為彌漫性慢波背景和不規則的電活動，癲癇發作時可記錄到相應的癲癇波，少數重癥患者的腦電圖可呈現δ刷之特征性表現[17]，在輕型患者中腦電圖常為非特異性改變或正常[18]。

抗NMDA抗體腦炎的藥物治療中應首選免疫療法，如人免疫球蛋白、糖皮質激素等，其它免疫治療藥物如利妥昔單抗，環磷酰胺等也可聯合應用[19]。對于合并腫瘤患者應及早切除腫瘤。對于出現的精神異常、運動障礙、癲癇發作等癥狀主要行對癥支持治療。本病例患者給予人免疫球蛋白及激素沖擊治療后癥狀明顯好轉，復查頭部MRI+增強可見顱內病灶明顯減小，囑定期復診。

以共濟失調為主要表現的抗NMDA抗體腦炎并不多見。本病例患者為感染后出現的急性小腦性共濟失調，結合抗神經元細胞表面抗原抗體檢測可明確診斷為抗NMDA抗體腦炎。因此提醒臨床醫生對于急性或亞急性起病的共濟失調患者其發病可能與自身免疫性腦炎有關，應盡早明確診斷并給予免疫治療以提高臨床治愈率及改善預后。