抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽性自身免疫性腦炎1例報告并文獻復習

韓 爽， 曹艷婷， 許文花， 夏俊陽， 張翠靈， 曹 杰， 宋曉南

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一大類由于免疫系統對中樞神經系統抗原產生抗原抗體反應而導致的疾病，以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點。抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽性的AE臨床上罕見，目前國內僅有1例報道[1]，現將我科收治的1例抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽性AE患者的臨床特點、診治經過報道如下并復習相關文獻。

1 病例介紹

患者男性，68歲，農民，因“發作性肢體、口角抽搐19 d，加重伴意識障礙5 d”于2017年9月6日入院?；颊哂谌朐呵?9 d無明顯誘因出現抽搐發作，表現為口角及四肢抽動，四肢強直，雙眼向右上方凝視，伴意識障礙，無舌咬傷、尿失禁，發作持續約10 min后自行緩解。入院前12 d及11 d上述癥狀各發作1次，發作形式、特點同前，于當地醫院接受“丙戊酸鈉、奧卡西平”等藥物治療(具體不詳)，患者病情未明顯好轉。入院前4 d癥狀加重，發作次數增加，約為4～5次/d，每次發作約持續1～2 min，發作形式同前，發作間期間斷有不認識家人、手舞足蹈、胡言亂語。病程中無發熱、腹瀉，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，自起病以來飲食可，睡眠增多，大小便失禁。既往史：間斷“咳嗽咳痰”病史10 y，未治療；吸煙30 y，每天約30支，未戒煙。入院查體：意識水平正常，意識內容模糊，血壓：160/90 mmHg，心率：70次/min，呼吸：18次/min，體溫：36.7℃，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射靈敏，眼球各個方向活動自如，無眼震，雙側額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，四肢肌力概測3級，四肢肌張力增高，雙側腱反射未引出，雙側病理征未引出，項強可疑陽性，余查體不能合作。

輔助檢查：腰穿：腦脊液無色透明，壓力90 mmH2O，蛋白0.43 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，白細胞56×106/L(正常值0～8×106/L)。邊緣葉副腫瘤抗體檢測：腦脊液抗NMDA-R抗體陽性(1∶32)，腦脊液抗GABAB-R抗體陽性(1∶320)，血清抗NMDA-R抗體陰性，血清抗GABAB-R抗體陽性(1∶100)。血清男性腫瘤標志物：癌胚抗原：6.74 ng/ml(正常值<5.00 ng/ml)，糖鏈抗原125∶129.15U/ml(正常值<35.00 U/ml)，糖鏈抗原724/242/199、細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶、甲胎蛋白、鱗狀細胞癌抗原、總前列腺特異抗原在正常范圍內。頭部MRI(見圖1)：雙側海馬異常信號。腦電圖：雙側枕區中-低波幅7～8 Hz混合節律，兩側各導聯混有50 μV 14～20 Hzβ波，混有稍多量10～40 μV θ波，呈現背景節律變慢。肺部多排CT平掃：支氣管炎；右肺中葉、雙肺下葉炎癥；雙側胸腔積液，以左側為著。

患者入院后明確診斷為自身免疫性腦炎(抗NMDA-R抗體、抗GABAB-R抗體陽性)，給予激素沖擊及對癥支持治療(患者體重60 kg，靜脈滴注甲強龍1000 mg/d，共3 d，逐漸減量，500 mg/d、240 mg/d、120 mg/d、80 mg/d，各3 d，之后改為口服甲強龍60 mg，每周減4 mg，15 w之后停藥。抗癲癇：口服左乙拉西坦500 mg/d，2/d)，治療期間患者出現意識狀態加重，入院5 d出現淺昏迷、II型呼吸衰竭，給予氣管插管及機械輔助通氣治療。后意識狀態及呼吸情況逐漸好轉，住院11 d恢復自主呼吸，脫離呼吸機，住院15 d拔除氣管插管，住院16 d意識水平回復正常，住院17 d出院，出院時患者僅有近記憶減退，余無明顯神經系統陽性體征。出院后患者繼續口服甲強龍、左乙拉西坦片治療。隨訪期間患者無抽搐再發，近記憶力減退癥狀無明顯改善。出院3 m后復查肺CT發現肺癌，7 m后肺癌轉移，治療無效死亡。

2 討 論

多重抗神經元抗體陽性AE較少見，國內任海濤等[1]報道在531例自身免疫性腦炎相關抗體陽性的患者中合并其他抗體陽性者僅10例，其中1例為抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽性；國外Hoftberger[2]報道的20例診斷為抗GABAB-R抗體腦炎的患者中有7例合并其他抗體，有1例合并抗NMDA-R抗體。故抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽性的AE為罕見病例。

根據發病機制的不同，AE可分為副腫瘤性AE、非副腫瘤性AE。根據相關抗體的定位的不同，AE可分為抗細胞內抗原抗體及抗細胞膜抗原抗體相關的AE。通常情況，細胞內抗原相關自身免疫性抗體與惡性腫瘤相關，與之相反，細胞膜抗原相關自身免疫性抗體通常不反映腫瘤的存在，然而也有例外情況。因此對于所有疑似AE的患者，都應該考慮進行全面的惡性腫瘤篩查[3]。該患者腫瘤標志物篩查顯示癌胚抗原、糖鏈抗原125均出現增高。癌胚抗原(CEA)是一種非特異性廣譜腫瘤標志物，以往把CEA作為早期診斷結腸癌和直腸癌的特異性標志物，經大量的臨床實踐，發現不僅胃腸道的惡性腫瘤CEA值可以升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤的血清中也有升高。糖鏈抗原125是上皮性卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、肺癌等多種癌癥的腫瘤標志物。該患者兩種抗細胞膜抗原的抗體均陽性—抗γ-氨基丁酸受體(GABAB-R)抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R)抗體。約60%抗GABAB-R抗體陽性AE患者合并小細胞肺癌，且相對于其他AE相關抗體而言，抗GABAB-R腦炎更易合并副腫瘤相關抗體，如抗Hu抗體、抗Yo抗體等[4]；抗NMDA-R抗體相關的腫瘤為畸胎瘤，且女性抗NMDA-R腦炎患者合并畸胎瘤多見，而男性抗NMDA-R 腦炎患者很少合并腫瘤。該患者為老年男性，除外了卵巢畸胎瘤，頭部CT及MRI除外了顱內畸胎瘤，胃畸胎瘤、骶尾部畸胎瘤發病率較低且患者無腹部包塊、尿便困難等相關癥狀，考慮可能性不大；行肺部CT平掃檢查未篩查到相關原發腫瘤病灶；由于患者經濟條件限制，未進一步行全身PET-CT腫瘤篩查。

抗GABAB-R腦炎常以癲癇為首發癥狀，可伴有精神行為異常、認知功能障礙和意識障礙等，難治性癲癇為本病的主要特點[5]。其頭部MRI特征為雙側或單側顳葉內側異常信號，以T2、FLAIR相最常見，也可無異常表現[6]。腦電圖多見顳葉起源的癲癇病灶，伴有彌漫或散在分布的慢波?？筃MDA-R抗體腦炎臨床表現多樣，常見精神癥狀、癲癇發作、記憶受損、運動障礙、語言障礙、意識障礙、中樞性低通氣和自主神經功能障礙[7，8]。據文獻報道，中樞性低通氣癥狀的出現率在抗NMDA-R腦炎患者與其他AE患者之間存在統計學差異，精神行為異常、癲癇發作兩癥狀出現率在抗NMDA-R腦炎患者與其他AE患者之間無統計學差異[9]?？筃MDA-R抗體腦炎影像學累及范圍更廣，一般表現為T2及FLAIR序列海馬、大腦皮質、小腦、基底節或腦干異常信號，也可無異常。腦電圖具有診斷價值的表現為“δ刷”[10]。本報道中的該患者癥狀上主要表現為癲癇、意識障礙、精神行為異常、記憶障礙，均為抗GABAB-R腦炎和抗NMDA-R抗體腦炎的常見癥狀。但該患者病程中意識障礙迅速進展，伴隨出現中樞性低通氣、II型呼吸衰竭，比普通的抗細胞膜抗體AE癥狀更重，進展更快?；颊呷朐汉箢^部MRI顯示雙側海馬T1低信號，T2、Flair、DWI高信號，符合典型AE的影像學特點。入院后視頻腦電圖檢測顯示背景彌漫性慢波，未出現特征性“δ刷”，未捕捉到臨床及腦電發作。

對于AE的治療，主要包括對原發腫瘤的治療、免疫調節治療及對癥支持治療。原發腫瘤的治療方法包括對腫瘤進行手術、化療、放療等。目前免疫治療方案包括：一線療法：大劑量糖皮質激素，靜脈注射丙種免疫球蛋白，血漿置換；二線療法：利妥昔單抗和環磷酰胺；維持治療用藥包括：類固醇，硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯。對癥支持治療：包括對呼吸衰竭患者給予呼吸支持，對有癲癇癥狀的患者進行抗癲癇治療[11]，對有精神癥狀的患者給予改善癥狀藥物等。目前多認為抗神經元表面抗原抗體相關腦炎主要由體液免疫介導，故對免疫治療反應性較好。該患者接受免疫調節及對癥治療后癲癇癥狀得到控制，出院時意識水平改變、精神行為異常、呼吸衰竭癥狀均消失，僅遺留有近記憶障礙，對治療反應良好，神經系統癥狀未復發，但院外復查發現肺部腫瘤，且未得到有效治療，最終因肺癌多發轉移死亡。

圖1 頭部MRI(發病后34 d)：雙側海馬可見大片長T1信號(A)，長T2信號(B)，T2flair呈高信號(C)，DWI示雙側海馬似信號稍高(D)，ADC呈稍高信號(E)

對于多重抗神經元抗體陽性自身免疫性腦炎，由于不同抗體疊加的出現，患者的發病機制、臨床表現、對治療的反應均可能出現變化，從而給疾病的診斷及治療增加了難度。多重抗神經元抗體的出現可能提示AE患者病情更重，預后更差。多重抗神經元抗體的臨床意義與機制有待進一步探索。