采用T2*值研究姿勢異常步態障礙亞型帕金森病的臨床異質性

王 波， 張 潔， 任麗香， 陳渝暉， 吳昆華， 龔霞蓉， 安鴻飛

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)根據運動障礙分為震顫亞型PD和姿勢異常、步態障礙(postural instability and gait disorder，PIGD)為主型PD，其中PIGD亞型PD與震顫亞型PD相比存活率較低，具有更為嚴重的認知缺陷[1，2]，且兩亞型在首發癥狀、病情進展程度、異動癥及智能障礙的發生率與早晚等也存在明顯的差異，目前對此未能做出合理的解釋[3，4]。本課題應用ESWAN(enhanced gradient echo T2star-weighted angiography)的T2*值測量來探討PIGD亞型PD腦鐵沉積的部位，以及腦內鐵沉積與PIGD亞型PD發病和進展之間的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組 PD組：收集我院2011年1月～2015年12月共122例的PD患者，男67例，女55例。其中59例PIGD亞型PD(男36例，女23例)63例震顫亞型PD(男31例，女32例)，年齡30～83歲(平均年齡60.49歲)，病程0.5～20 y(平均病程3.02 y)。所有病例均按照2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及PD學組在《中華神經科雜志》刊發的“中國帕金森病診斷標準”進行診斷，并剔除PD綜合征及PD疊加綜合征的患者。所有患者均為右利手，對多巴胺藥物治療有效。

正常健康對照組：122例與PD組年齡、性別相匹配(P>0.05)的健康志愿者作為入選者，均為右利手，掃描前被告知相關事宜并取得同意。所有入選者無神經系統、精神疾病病史，無代謝性疾病及可能影響神經系統的系統性疾患。

1.2 PD分組標準 PD組均在停藥12 h后進行Hoehn-Yahr分級及PD綜合評分量表(UPDRS)評分，根據8項震顫亞型相關平均分與5項姿勢異常、步態障礙亞型相關平均分的比值來進行分型[5]。PIGD亞型PD：震顫為主型平均分為零或比值1.0及以下；震顫亞型PD：姿勢異常、步態障礙平均分為零或比值1.5及以上。

1.3 掃描技術

1.3.1 MRI的檢查方法 機型：GE Signa HDXt 3.0T超導型磁共振儀，8通道頭顱線圈。主要掃描參數如下：橫軸位T2WI、T1WI、FLAIR T2WI SE及ESWAN序列。其中T2WI：TR/TE=2820/111 ms；T1WI：TR/TE=1777-1823/26.8 ms，TI：860 ms；FLAIR T2WI：TR/TE=8002/146-153 ms，TI：2000-2250 ms。ESWAN：FSPGR，Oblic 3D Mode，TR/TE=68.2 ms/ 6.06、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67 ms，NSA：1，FOV：240 mm，Bandwith 31.25，層厚/層間距：2/0 mm，翻轉角20°，距陣512×512。

1.3.2 T2*圖像后處理及T2*值的感興趣區測量 通過aw 4.4工作站的Functool軟件，對掃描后得到的ESWAN強度和相位信息，經相位圖的高通濾波、幅度圖像應用相位掩模等后處理技術得到相位圖、幅值圖及T2*圖像。由2位高年資MRI醫師對全部數據首先剔除基底節區鈣化的病例，使用多邊形測量工具分別測量雙側額葉白質區、紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球和丘腦的T2*值(見圖1～3)，為了減少人為誤差取其平均值，不同意見共同協商達成。

1.4 統計學處理 全部數據采用SPSS 17.0統計學軟件包進行數據分析，P<0.05為具有統計學意義。采用獨立樣本t檢驗比較：①震顫亞型PD與PIGD亞型PD的臨床資料有無統計學差異；②震顫亞型PD與正常對照組、PIGD亞型PD與正常對照組的雙側額葉白質區、紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球和丘腦的T2*值有無統計學差異；③震顫亞型PD與PIGD亞型PD各感興趣區的T2*值有無統計學差異。

2 結 果

2.1 比較PIGD亞型PD與震顫亞型PD的臨床異質性 由表1得知，PIGD亞型PD大部分以強直、步態障礙為首發臨床表現，而震顫亞型PD大部分以震顫為首發臨床表現(P<0.001)；PIGD亞型PD較震顫亞型PD的MMSE評分(P<0.05)、改良Hoehn-Yahr病情分級(P<0.001)有統計學差異，PIGD亞型PD的MMSE評分較PIGD亞型PD低、改良Hoehn-Yahr病情分級較重。兩型PD在發病年齡、性別構成、病程、起病側等方面相比無統計學差異(P>0.05)。

2.2 PIGD亞型PD、震顫亞型PD分別與正常對照組腦鐵含量在各感興趣區的比較 正常對照組蒼白球的T2*值最低，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區的T2*值最高，說明腦鐵含量在正常對照組蒼白球最高，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區最少。除PIGD亞型PD與正常對照組在黑質致密帶的T2*值比較有顯著統計學差異(P<0.01)外，余感興趣區的T2*值均無統計學差異(P>0.05)(見表2)，說明PIGD亞型PD較正常對照組的腦鐵沉積在黑質致密帶有明顯異常。震顫亞型與正常對照組各感興趣區的T2*值均無明顯差異(見表3)。

2.3 PIGD亞型PD與震顫亞型PD各感興趣區的腦鐵含量比較 PIGD亞型PD與震顫亞型PD的T2*值在殼核、丘腦比較差異有統計學意義(P<0.05)外，余感興趣區的T2*值無統計學差異(見表4)，即PIGD亞型PD在殼核、丘腦的腦鐵異常沉積較震顫亞型PD明顯。

圖1 顯示雙側額葉白質區感興趣區(白色箭頭)示意圖；圖2 顯示由內向外依次為紅核(紅色箭頭)、黑質致密帶(黑色箭頭)、黑質網狀帶(白色箭頭)感興趣區示意圖；圖3 顯示由前向后依次為雙側尾狀核頭(白色箭頭)、殼核(紅色箭頭)、蒼白球(黑色箭頭)及丘腦(黃色箭頭)感興趣區示意圖

圖1～3 T2*圖像上的各感興趣區測量示意圖。

具有統計學意義*P<0.05，具有顯著統計學意義**P<0.01

表2 比較PIGD亞型PD與正常對照組各感興趣區的T2*值

表3 比較震顫亞型PD與正常對照組各感興趣區的T2*值

具有統計學意義*P<0.05，具有顯著統計學意義**P<0.01

表4 PIGD亞型PD與震顫亞型PD各感興趣區的

T2*值比較

部位PIGD亞型PD震顫亞型PDt值P值紅核黑質網狀帶黑質致密帶殼核蒼白球丘腦尾狀核頭額葉白質區27.58±5.0926.72±4.9338.86±6.1031.95±5.0526.81±5.0549.04±5.3236.41±5.6350.31±4.4026.80±3.4625.60±3.8838.69±6.5730.51±4.6025.96±3.7347.48±4.8835.83±6.2250.41±5.191.4151.9540.2122.3161.4982.3850.765-0.1690.1640.0520.8320.021?0.1360.018?0.4450.866

具有統計學意義*P<0.05，具有顯著統計學意義**P<0.01

3 討 論

3.1 ESWAN的T2*值在檢測腦鐵含量的可靠性及可行性分析 ESWAN是利用局部磁場的不均勻性來顯示腦鐵分布的[6，7]，采用的是三維薄層容積成像，與常規磁共振成像相比顯示腦深部核團的細微形態、解剖結構更為清晰，為本研究腦深部核團邊緣輪廓勾畫提供了較好的圖像，從而定量測量得到的數據較為精確。由于鐵的順磁效應可縮短T2弛豫時間，造成T2*的縮短、信號降低，因此腦內鐵的沉積量與T2*值密切相關[8]。本課題通過定量測量腦內核團及額葉白質區的T2*值來推測腦鐵沉積的分布變化情況，為評價不同運動障礙亞型PD腦鐵沉積的部位，以及腦內鐵沉積與PD發病和進展之間的關系提供了一種可靠的、方便的活體檢測方法。

3.2 腦鐵的分布及含量 鐵是腦組織新陳代謝所必需的微量元素，參與著體內多項重要的生理功能(氧氣運輸、細胞的有氧代謝活動等)，及髓鞘中膽固醇、脂質的合成，且為許多酶的正常功能發揮提供了必備的基礎[9]。不同的腦細胞攝取鐵的方面具有差異性，且不同區域的腦鐵密度亦存在不一致性，從而腦鐵的分布存在不均衡性[10]，即不同腦區對鐵的攝取不一致性導致了不同的功能區，特別在黑質網狀部及蒼白球的腦鐵含量最多，反應了鐵在錐體外系具有重要價值。1922 年Spatz[11]首先采用Perls染色法對人體腦鐵含量進行了系統的研究，得出腦鐵分布的均衡性，深部核團最高，皮質次之，白質最低。之后Hallgren等[12]對81位死者腦標本的組織化學分析亦得出類似結論，錐體外系腦鐵含量最高，其次是灰質，白質最低。本研究結論與文獻報道一致[11～13]，即蒼白球腦鐵含量最高，黑質網狀帶、紅核次之，額葉白質區最少。

3.3 PIGD亞型PD的臨床異質性表現 既往的臨床研究發現許多PD患者肢體強直與震顫的臨床表現獨立存在，推測這兩種臨床表現可能是互不依賴的[14]。隨著人們對于不同運動障礙亞型PD的臨床異質性深入研究，PD患者靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢反射障礙四主征之間的相關性研究亦進一步加大。Schrag等[15]學者研究表明：PD患者肢體強直的進展程度與其運動遲緩的進展程度具有密切的正相關性，但患者的震顫嚴重性與肢體強直、運動遲緩、MMSE評分及改良Hochn-Yahr病情分級之間無相關性，未發現震顫進展的規律。由此得出震顫是獨立于PD其他癥狀的一種比較特殊的病理、生理過程。而部分學者認為以震顫為首發癥狀患者的步態障礙是一種良性病程，預后效果較好[1]。本研究得出：強直、運動遲緩及步態障礙多為PIGD為主型PD的首發癥狀；而震顫多為震顫為主型PD的首發癥狀；PIGD為主型PD與震顫為主型PD在發病年齡、病程、性別構成、起病側等方面相比無明顯差異；PIGD為主型PD與廣泛的認知障礙有關，而震顫為主型PD與認知障礙無關；震顫為主型PD較PIGD為主型PD的病情進展慢、預后好。與文獻報道一致[1，2]。

3.4 PIGD亞型PD的診斷與腦鐵沉積的異常增加、病理性沉積的部位 PD主要依據臨床癥狀、體征及對多巴胺制劑的治療敏感性來診斷，容易誤診。Snyder等[16]對近期兩組臨床-病理系列研究結果表明，神經專科醫師根據臨床癥狀、體征及對左旋多巴治療敏感診斷的PD患者，尸解的診斷正確率卻只有85%。目前國內外對不同運動障礙亞型PD做出準確的診斷、精準的治療較為困難，需要開發更敏感的特異性指標。

通過大量尸檢、動物實驗和病理生理研究證明，腦內灰質核團的異常鐵沉積與PD具有相關性，尤以黑質致密帶的腦鐵異常沉積為顯。推測與黑質鐵增加誘導自由基產生、介導氧化應激損傷致黑質多巴胺能神經元凋亡有關[17]。其中PIGD為主型PD在中腦黑質神經元的丟失比震顫為主型PD患者明顯，而腦橋、丘腦、下丘腦及前運動皮質代謝在震顫為主型PD為顯，黑質致密帶神經元丟失的數量與癡呆發生率、程度密切相關。由于邊緣葉、下丘腦后外側、藍斑、Meynert核及迷走神經背核等黑質外結構的損傷，累及多巴胺、腎上腺及膽堿能等系統的神經遞質，從而導致了PD臨床的異質性[18，19]。本組的研究得出：PIGD亞型PD較正常對照組在黑質致密帶存在異常的腦鐵沉積，震顫亞型PD較PIGD亞型PD在殼核、丘腦的異常腦鐵沉積明顯，而在雙側額葉白質區、紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、尾狀核頭和蒼白球無統計學差異，表明這些腦區的病理、生化改變可能無差異性。推測不同運動障礙類型的PD存在不同的病理、生化表現，為PD的個體化精準治療奠定了重要的基礎，尤其為外科手術靶點選擇提供了依據。

目前，有關報道應用ESWAN的T2*值來定量分析PD腦鐵含量研究不多，且未進一步研究不同運動障礙亞型PD。本研究未進一步細化不同運動障礙亞型PD的左右兩側、病情輕重及病程長短進行研究，尚需擴大樣本進行進一步分析。