粉末直接壓片法制備鹽酸曲美他嗪分散片

明 圓，劉 芮，葛月賓

(中南民族大學 藥學院，湖北 武漢 430074)

1 引言

隨著人口老齡化及生活節奏的加快，患心絞痛疾病的人數日益增多，且呈年輕化趨勢。鹽酸曲美他嗪( Trimetazidine Hydrochloride,TMZ)化學名為1-(2,3,4-三甲氧芐基)哌嗪二鹽酸鹽，它是第一個作用于心肌細胞代謝的藥物，也是第一個3-酮?；o酶A硫解酶抑制劑，可顯著減輕細胞內酸中毒以及阻止心肌細胞內鈉和鈣的聚集，保持細胞內環境的穩定[1]。鹽酸曲美他嗪與其他抗心絞痛藥相比，不引起或引起最小的血流動力學變化，對缺血心肌有明顯的保護作用，所以又被稱為心肌營養保護藥[2]。

關于鹽酸曲美他嗪片劑的研究大多集中在緩釋片[3～6]、普通片，也有少量的胃漂浮片、脈沖片[7，8]等，且大多采用濕法制粒的方法，不能快速起效。粉末直接壓片法相對于濕法制粒壓片，中間操作過程少，且不需要經過潤濕、制粒以及干燥的過程，可顯著提高藥物的穩定性，節約生產成本，提高經濟效益，增強片劑的崩解以及溶出性能[9～11]。臨床上心絞痛突發患者，往往會出現胸痛難忍，吞服藥物困難等癥狀，用粉末直接壓片法制備該藥物的分散片，患者可吞服、咀嚼含吮、或以水分散成混懸液服用，快速起效，提高了老人兒童及吞咽困難患者的順應性[12]。

2 材料與儀器

2.1 材料

鹽酸曲美他嗪(TMZ;武漢遠大醫藥制藥集團有限公司，中國武漢)，硅化微晶纖維素HD90(德國JRS Pharma，批號D9S7109)，噴霧干燥無水磷酸氫鈣(日本富士化學，批號CP707508)，羧甲淀粉鈉(德國DEF Pharma，批號743736)，交聯羧甲基纖維素鈉(德國DEF Pharma，批號743737)，低取代羥丙纖維素(信越化學工業株式會社，批號7041129)，膠態二氧化硅(德國JRS Pharma，批號157050116)，硬脂富馬酸鈉(德國JRS Pharma，批號1689)，甜菊素(曲阜海根甜菊制品有限公司，批號20180606)。

2.2 儀器

UV-1800型紫外分光光度計(上海美譜達儀器有限公司)，AB265-S 型1 /10 萬電子分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司) ，pHSJ-3F 型實驗室pH 計( 上海精科實業有限公司) ，DP30A型單沖壓片機(北京新龍立科技有限公司)，SY-2D型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)，ZRS-8GD智能溶出試驗儀(天津市天大天發科技有限公司)，BT-1000粉體綜合特性測試儀(丹東百特儀器有限公司)，SY-200型試驗篩(新鄉市永清篩分機械有限公司)，SU8010冷場掃描電子顯微鏡(日本Hitachi公司)。

3 方法與結果

3.1 處方前研究

3.1.1 粉體流動性指數評價指標

使用BT1000粉體綜合特性測試儀測定藥物的流動性指數，主要是指休止角、壓縮度、平板角、均齊度等項指數的加權和，以上各項指數重復測量3次后取平均值即得。具體指標測定過程參照儀器說明書。

表1為粉體流動性指數表，其中流動性指數大于70即可視為滿足粉末直接壓片的要求。

鹽酸曲美他嗪原料藥的流動性指數測定結果見表2，結果表明，鹽酸曲美他嗪的原料藥密度小，休止角大，粒徑小(D50=28 μm)，整體上流動性不太好。

3.1.2 紫外分光光度法測定藥物的含量

(1)溶劑選擇。結合《中國藥典》2015年版的相關規定[12]，選擇pH值為1.2的鹽酸作為介質。

表1 粉體流動性指數

表2 鹽酸曲美他嗪的流動性指數

(2)檢測波長的選擇。分別取20 μg/mL的鹽酸曲美他嗪的對照品溶液和空白輔料，在200～400 nm的范圍內進行全波長掃描，結果顯示空白輔料在該波長范圍內對主藥的測定無干擾，同時結合《中國藥典》鹽酸曲美他嗪片溶出度測定的要求，選擇234 nm為測定波長[12]。

(3)線性關系的考察。精密稱取鹽酸曲美他嗪對照品，用pH值為1.2的鹽酸稀釋成濃度為2，8，14，20，26，32 μg/mL系列溶液，在234 nm處測定其吸光度，得到標準曲線方程為A=0.02745C+0.01973，R2=0.9995。

(4)精密度。取“線性關系考察”項下濃度為20 μg/mL的對照品溶液，連續測定6次，RSD為0.0650 %，表明儀器精密性良好。

(5)重復性。用pH值為1.2的鹽酸平行配制6份樣品溶液，濃度約為20 μg/mL，234 nm處測吸光度，RSD為0.5850 %，表明方法重復性良好。

(6)穩定性。將鹽酸曲美他嗪的樣品溶液置于37 ℃水浴鍋中，分別于0，0.5，1，2，4，8，12 h取樣，在234 nm下測吸光度，RSD為0.1228 %，表明鹽酸曲美他嗪溶液在37 ℃條件下穩定性良好。

(7)回收率。精密量取不同量的鹽酸曲美他嗪，用pH值為1.2的鹽酸的輔料溶液稀釋至刻度，得到濃度為2，14，26 μg/mL的對照品溶液(n=3)，在234 nm下測其吸光度，計算回收率，分別為100.79 %(RSD=0.8914 %)、104.50 %(RSD=0.1177%)、101.49 %(RSD=0.0211 %)，表明該方法回收率良好，準確可靠。

3.1.3 片劑性質的基本評價指標

(1)硬度。調節壓片機的壓力使硬度在50 N左右。

(2)脆碎度。取鹽酸曲美他嗪分散片若干片，使總片重大于6.5 g。精密稱重后，置于圓筒中，轉動100次，除去粉末后精密稱重，減失重量小于1%即可。

(3)崩解時間。在37 ℃的超純水中測定片劑完全通過篩網(710 μm)所需的時間，即為片劑的崩解時間。

(4)含量均勻性。取本品10片，分別置100 mL容量瓶中，加pH值為1.2的鹽酸適量，超聲使鹽酸曲美他嗪溶解，用pH值為1.2的鹽酸稀釋至刻度，搖勻，離心(轉速為5000 r/min)15 min，過濾，精密移取續濾液1 mL，用pH值為1.2鹽酸定容至10 mL的容量瓶中作為供試品溶液；另精密配置20 μg/mL的對照品溶液，在234 nm下測定其吸光度，以外標法測定藥物的含量。

(5)溶出度。取自制分散片及3種市售片進行溶出度考察。以 pH值為1.2的鹽酸溶液900 mL為溶出介質，水溫為37 ℃，轉速為50 r/min。在2，5，10，15，30，45，60 min時取樣，測定溶出曲線。

3.2 處方及工藝研究

3.2.1 填充劑種類及用量的篩選

在預實驗中，根據輔料的休止角，密度，流動性以及可壓性等情況篩選出符合要求的填充劑。表3所示為篩選填充劑的基本性質。

表3 不同種類填充劑的基本性質

結合以上4種指標，選擇德國JRS Pharma的硅化微晶纖維素HD90和日本富士化學的噴霧干燥的無水磷酸氫鈣作為填充劑。

圖1為鹽酸曲美他嗪原料藥(A)、鹽酸曲美他嗪與膠態二氧化硅的預混物(B)、以及SMCCHD90(C)、噴霧干燥無水磷酸氫鈣(D)的SEM圖，如圖中所示，鹽酸曲美他嗪為棱柱型，將原料藥與膠態二氧化硅混合后，可以提高原料藥的流動性。SMCCHD90為顆粒形，噴霧干燥無水磷酸氫鈣為球形，二者合用均能改善藥物的流動性及可壓性。

填充劑SMCCHD90與噴霧干燥無水磷酸氫鈣比例分別為34∶34,23∶45,45∶23與原料藥和其他輔料混合均勻，制備片劑(主藥20 mg)，片重均為100 mg，片劑硬度4～5 kg。以粉末流動性指數和崩解時間為指標，確定填充劑的用量，結果見表4。

以上3種處方的平均崩解時間分別為50 , 73 , 79 s，結合流動性指數及崩解時間，選擇二者比例為34∶34作為填充劑。

3.2.2 崩解劑種類及用量的篩選

分別選擇羧甲淀粉鈉(CMS-Na) , 交聯羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na ), 低取代羥丙纖維素(L-HPC)作為的崩解劑，占比5%，與原料藥和其他輔料混合均勻，制備片劑，以粉末流動性指數和崩解時間為指標，確定崩解劑的種類，結果見表5。

圖1 粉末的SEM圖(A:鹽酸曲美他嗪，B:鹽酸曲美他嗪與膠態二氧化硅預混物， C:硅化微晶纖維素HD90，D:噴霧干燥無水磷酸氫鈣)表4 填充劑的不同配比對分散片粉體的流動性影響

松裝密度/(g/mL)振實密度/(g/mL)壓縮度/%休止角/°平板角/°均齊度流動性指數34∶340.440.61 27.8637.5549.223.507123∶450.380.5733.3335.8956.164.56645∶230.430.6230.6438.3851.614.3968.5

表5 不同種類的崩解劑對分散片粉體流動性的影響

以上3種崩解劑制備出的分散片的平均崩解時間分別為100 ,66 ,97s，結合流動性指數及崩解時間進行分析，選擇CCMC-Na作為崩解劑。

選取CCMC-Na的質量分數分別為2%,5%,8% 與原料藥和其他輔料混合均勻，制備片劑，結果見表6。

結果表明，3種用量的崩解劑制備的片劑崩解時間分別為2 min 18 s,65 s,1 min 29 s。結合其流動性指數，選擇本品崩解劑的最佳用量為5%。

表6 不同質量分數CCMC-Na對分散片粉體流動性的影響

3.2.3 分散片的制備及質量評價

取處方量的鹽酸曲美他嗪原料藥(20 mg)與膠態二氧化硅(1 mg)過3號篩混勻，再加入處方量的SMCCHD90(36 mg)、噴霧干燥無水磷酸氫鈣(36 mg)混勻；將交聯羧甲基纖維素鈉(5 mg)與甜菊素(1 mg)混勻；將以上兩種混合物混勻，最后加入硬脂富馬酸鈉(1 mg)后過藥典3號篩混勻，粉末直接壓片制成100 mg每片的鹽酸曲美他嗪分散片，共制備3批。

表7為3批該分散片的流動性指數表，結果表明三批粉體的流動性指數相差不大，均適于粉末直直接壓片法。

表7 粉體流動性指數表(n=3)

表8為自制三批分散片的基本性質，結果表明自制分散片各項指標均滿足藥典要求。

表8 片劑的基本性質(n=3)

圖2所示為自制分散片與市售片的溶出曲線，結果表明自制片的溶出速率均比三種市售片加快，約5 min即可溶出完全。

圖2 鹽酸曲美他嗪分散片和市售普通片的溶出曲線(n=6)

表9為鹽酸曲美他嗪自制分散片與市售普通片的崩解時間表，結果表明自制分散片的崩解時間比市售片明顯加快，在3 min內即可崩解完全。

表9 鹽酸曲美他嗪分散片和市售普通片的崩解時間

4 討論

鹽酸曲美他嗪為一種白色結晶性粉末，休止角大、粒徑小、密度小，因此本實驗在實驗初期經過了大量的輔料篩選過程，結合流動性可壓性以及原輔料相容性等指標的考察，最終選擇硅化微晶纖維素HD90和噴霧干燥無水磷酸氫鈣作為該分散片的填充劑，且采用原料藥與膠態二氧化硅預混的方法，大大改善了粉體的整體流動性及可壓性。

采用粉末直接壓片法制備的鹽酸曲美他嗪分散片，3 min內崩解完全，5 min左右溶解完全，片劑的各項指標均已達到藥典要求。但只是通過篩選合適的輔料來實現的，有文獻報道[13，14]，通過將原料藥與其他生理上可接受的酸、堿、非離子化合物，通過氫鍵、范德華力、π-π 堆積作用、鹵鍵等非共價鍵的作用形成晶體[15]，或者將原料藥與多孔性載體形成復合物[16]等途徑來直接提高原料藥的流動性及可壓性，進而可以更順利的用粉末直接壓片的方法制備所研究的片劑，本實驗后續將對此進一步研究證實。

PreparationofTrimetazidineHydrochlorideDispersibleTabletbyDirectCompressionofPowder

Ming Yuan,Liu Rui,Ge Yuebin

(SchoolofPharmacy,South-CentralUniversityforNationalities,Wuhan,Hubei, 430074,China)

Abstract: Objective: The dispersible tablet of trimetazidine hydrochloride was prepared by powder direct compression technique, which provided for poorly flowable drug, and a new tablet type for trimetazidine hydrochloride. Method:The drug was premixed with porous carrier to improve the fluidity. The new auxiliary materials were used to improve the overall fluidity and compressibility of the drug, and prepare the desired dispersible tablet. Results:After the raw drug was premixed with the colloidal silica,it was mixed with other excellent direct pressure auxiliary materials. It showed that the disintegrating time and dissolution changed faster than the commercially available tablets. Conclusion:The dispersible tablet of trimetazidine hydrochloride is prepared by powder direct compression technique.The processesare simple and the economic benefit is improved. The prepared dispersible tablet has good taste,rapid disintegration, convenient carry-on,and improves the compliance of the elderly and children with dysphagia.

Keywords: powder direct compression technique; Trimetazidine Hydrochloride; dispersible tablets