復(fù)方抗骨質(zhì)增生緩釋片治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的對(duì)照研究*

施星臣，孫仕華，呂 黎，李曉強(qiáng) ，王經(jīng)韜 ，許 筠，余利軍

1蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046；2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院；4甘肅省人民醫(yī)院

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是世界上最常見的退行性關(guān)節(jié)病，是超過半數(shù)年齡＞65歲人群嚴(yán)重疼痛和傷殘的主要原因［1］，隨著老齡化及肥胖人數(shù)的增加，OA患者呈增長(zhǎng)趨勢(shì)［2］。該病的特征是炎癥及軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解、滑膜炎、軟骨細(xì)胞凋亡和關(guān)節(jié)間隙變窄導(dǎo)致疼痛［3］和運(yùn)動(dòng)局限性。臨床以膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)最常見。OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多因素交織的結(jié)果，但仍不明確［4］。目前多采用保守及手術(shù)治療，保守治療包括藥物治療和理療。關(guān)節(jié)部位理療有明確的療效但維持時(shí)間短，膝關(guān)節(jié)周圍的粘連、瘢痕、攣縮仍影響關(guān)節(jié)活動(dòng)，關(guān)節(jié)屈伸障礙，從而導(dǎo)致KOA的發(fā)展與惡化，最終形成惡性循環(huán)［5］。相關(guān)研究［6］顯示，膝關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)邊緣可有骨質(zhì)增生，而且滑膜關(guān)節(jié)囊的炎癥反應(yīng)可降低滑液在關(guān)節(jié)內(nèi)的分泌，相應(yīng)減少了關(guān)節(jié)液中的透明質(zhì)酸鈉水平。玻璃酸鈉膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射也是治療本病的常見方法，但臨床效果只能維持?jǐn)?shù)周［7］。手術(shù)治療多見于關(guān)節(jié)鏡清理手術(shù)以及關(guān)節(jié)置換手術(shù)。關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)可取得較好效果，術(shù)后患者可在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，X線分級(jí)Ⅱ級(jí)患者應(yīng)用廣泛清理效果更佳，但中、遠(yuǎn)期療效存在爭(zhēng)議［8］。關(guān)節(jié)置換適用于已產(chǎn)生明顯畸形、關(guān)節(jié)間隙狹窄或接近消失，保守治療后癥狀持續(xù)不減并且疼痛嚴(yán)重，發(fā)生功能障礙而影響日常生活者［9］。這類手術(shù)費(fèi)用大、風(fēng)險(xiǎn)高、容易出現(xiàn)假體松動(dòng)等，并且依從性差。KOA為“本虛標(biāo)實(shí)”之證，肝腎虧虛為本，風(fēng)寒濕邪、氣血瘀滯為標(biāo)［10］。有研究［11］報(bào)道，天然產(chǎn)物提取物可防治OA的進(jìn)展。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎屬“痹證”“痛痹”“骨痹”“鶴膝風(fēng)”等范疇，有研究［12］表明中藥治療KOA作用顯著。本研究旨在觀察抗骨質(zhì)增生緩釋片治療KOA的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將蘭州市第二人民醫(yī)院骨科門診治療的KOA患者140例按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各70例，2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2015 年版)》［13］擬定診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)近1個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛；X線顯示受累關(guān)節(jié)有骨贅形成；晨僵在30分鐘之內(nèi)；運(yùn)動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)有摩擦音；年齡＞45歲者。2)膝骨關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)痛及功能障礙符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)功能分級(jí)的Ⅱ～Ⅲ級(jí)者。3)病膝負(fù)重位X線片為1～2級(jí)者(1級(jí)：無關(guān)節(jié)間隙狹窄，無或有關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生；2級(jí)：有關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)間隙狹窄，內(nèi)外側(cè)間隙不對(duì)稱)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)伴化膿性、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎患者或局部有軟組織感染者；2)其他因素導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外翻畸形者；3)有嚴(yán)重心臟、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，或有消化道潰瘍病史者；4)有藥物過敏史者。

1.5 治療方法 治療組口服復(fù)方抗骨質(zhì)增生緩釋片(蘭州市第二人民醫(yī)院及蘭州大學(xué)第二醫(yī)院聯(lián)合研制，規(guī)格：120片/瓶)8片/次，3次/d，4周為1個(gè)療程。對(duì)照組使用CJ-WL-017型超短波理療機(jī)(濟(jì)慈康復(fù)器材廠)，將2只5～10 cm電極對(duì)置于患部?jī)呻姌O之間，15～20 min/次，1次/d，4周為1個(gè)療程，2組均治療4個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 Lequesne評(píng)分 采用國際骨關(guān)節(jié)炎的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即Lequesne總指數(shù)評(píng)價(jià)2組臨床效果，見表2。

表2 Lequesne評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.6.2 血清 TNF-α，MMP-9，IL-1，IL-6檢測(cè) 空腹抽取2組患者靜脈血2 mL，離心后取上清液，置-20℃保存待測(cè)，ELISA試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Lesquesne指數(shù) 1個(gè)療程后，2組患者的休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、關(guān)節(jié)壓痛、腫脹、晨僵及行走能力均得到不同程度改善，Lesquesne指數(shù)呈下降趨勢(shì)，第4個(gè)療程后試驗(yàn)組有效率為75.7%(53/70)，優(yōu)于對(duì)照組的65.7%(46/70)，但休息痛、腫脹、晨僵2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其余各指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，第4個(gè)療程后2組Lesquesne總指數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表 3。

表3 2組患者治療前后不同時(shí)間癥狀評(píng)分及Lequesne指數(shù)比較(±s)

表3 2組患者治療前后不同時(shí)間癥狀評(píng)分及Lequesne指數(shù)比較(±s)

注：組內(nèi)各療程與治療前比較，△表示P＞0.05，＊表示P＜0.05；第4個(gè)療程組間比較，#表示P＞0.05，○表示P＜0.05

組別 時(shí)間 休息痛/分 運(yùn)動(dòng)痛/分 關(guān)節(jié)壓痛/分 腫脹/分 晨僵/分 行走能力/分 Lesquesne總指數(shù)治療前 1.2±0.8 2.8±0.7 2.0±0.8 1.0±0.7 1.2±0.5 2.8±1.3 9.7±1.6第1個(gè)療程 1.0±0.3△ 2.6±0.6△ 1.7±0.6＊ 0.8±0.5△ 1.0±0.4＊ 2.5±1.1△ 8.9±1.4＊試驗(yàn)組 第2個(gè)療程 0.7±0.4＊ 2.3±0.7＊ 1.2±0.4＊ 0.6±0.4＊ 0.7±0.5＊ 2.1±0.9＊ 6.5±1.6＊第3個(gè)療程 0.6±0.4＊ 2.0±0.6＊ 0.9±0.5＊ 0.5±0.4＊ 0.6±0.5＊ 1.8±0.8＊ 5.7±1.2＊第 4 個(gè)療程 0.5±0.6＊# 2.0±0.5＊○ 0.9±0.4＊○ 0.5±0.3＊# 0.5±0.4＊# 1.4±0.6＊○ 5.4±1.6＊○治療前 1.1±0.6 3.2±0.7 1.9±0.6 1.2±0.3 1.2±0.5 3.0±1.2 9.4±1.3第1個(gè)療程 1.0±0.3△ 2.8±0.4＊ 1.9±0.4△ 1.1±0.5△ 1.1±0.5△ 2.8±1.1△ 9.3±1.5△對(duì)照組 第2個(gè)療程 0.8±0.3＊ 2.5±0.4＊ 1.7±0.3＊ 0.8±0.4＊ 0.8±0.5＊ 2.5±0.9＊ 8.5±0.6＊第3個(gè)療程 0.8±0.4＊ 2.6±0.5＊ 1.6±0.6＊ 0.9±0.3＊ 0.6±0.2＊ 2.3±0.7＊ 7.7±1.2＊第4個(gè)療程 0.6±0.3＊ 2.4±0.5＊ 1.5±0.4＊ 0.5±0.2＊ 0.5±0.2＊ 1.8±0.6＊ 7.4±1.6＊

2.2 血清 TNF-α，MMP-9，IL-1，IL-6 水平 第 1個(gè)療程后 2 組患者TNF-α、MMP-9、IL-1、IL-6 水平呈下降趨勢(shì)，第4個(gè)療程后2組血清學(xué)各指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表 4 2 組患者血清 MMP-9，TNF-α，IL-1，IL-6 水平比較

3 討論

Lequesne指數(shù)為休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、關(guān)節(jié)壓痛、腫脹和晨僵行走能力的綜合評(píng)估。本研究結(jié)果表明4個(gè)療程后休息痛、腫脹和晨僵2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其余各指標(biāo)2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析研究結(jié)果一致［14］。表明復(fù)方骨質(zhì)增生緩釋片治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床有效性明確。

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶超家族中分子量最大的糖化蛋白酶，屬于明膠酶B，又稱Ⅳ型膠原酶，主要來源于巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，其次來源于破骨細(xì)胞，MMP-9不僅能降解細(xì)胞外基質(zhì)還能導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。近年研究［15］表明OA患者的軟骨、滑膜、滑液中MMP-9水平高于正常對(duì)照組，且隨著病變程度的加重其表達(dá)水平逐漸增高。

炎癥因子是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的具有高活性的小分子蛋白質(zhì)。常見炎癥因子包括TNF-α、IL-1、IL-6等［16］。TNF-α由T淋巴細(xì)胞分泌，是一種炎癥前體細(xì)胞因子，在感染、炎癥和免疫應(yīng)答體系中起重要作用，直接引起損傷局部白細(xì)胞聚集，釋放炎癥介質(zhì)。OA患者炎癥因子升高可能與滑膜炎的癥狀有關(guān)［17］。IL-1主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，而參與炎癥反應(yīng)是其重要功能之一。IL-6主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，能夠激活B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，釋放出急性期反應(yīng)蛋白，通過對(duì)免疫功能與細(xì)胞生長(zhǎng)分化的調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生，參與多種生理和病理過程［18］。

故MMP-9、TNF-α、IL-1和IL-6指標(biāo)可用來評(píng)估OA的進(jìn)展程度，本研究觀察不同治療時(shí)期患者血清中的 MMP-9、TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，以闡明復(fù)方抗骨質(zhì)增生膠囊治療KOA的可能作用靶點(diǎn)，結(jié)果表明，第4個(gè)療程試驗(yàn)組各指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示復(fù)方抗骨質(zhì)增生膠囊治療KOA臨床療效顯著，作用機(jī)制可能為對(duì)抗炎性因子的表達(dá)。